脑蛋白水解物对高原地区缺氧缺血脑病新生儿血清超敏C反应蛋白、胰岛素样生长因子1和白细胞介素-18的影响①

吴亚臻，徐睿霞

·临床研究·

脑蛋白水解物对高原地区缺氧缺血脑病新生儿血清超敏C反应蛋白、胰岛素样生长因子1和白细胞介素-18的影响①

吴亚臻，徐睿霞

目的研究脑蛋白水解物对高原地区新生儿缺氧缺血脑病（HIE）患儿疗效及血清中超敏C反应蛋白（hsCRP）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和白细胞介素-18（IL-18）水平的影响。方法2013年1月～2015年5月本科收治的HIE患儿104例，随机分为常规治疗组（n=52）和脑蛋白水解物治疗组（n=52），另选取35名健康新生儿作为对照组。观察治疗前后患儿血清中hsCRP、IGF-1、IL-18水平及临床疗效。结果与对照组和轻度HIE组比较，中、重度HIE组患儿IGF-1水平下调（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平上调（P＜0.05）。治疗后，脑蛋白水解物治疗组总有效率大于常规治疗组（χ2=8.922，P=0.012）。与常规治疗组比较，脑蛋白水解物治疗组治疗后血清中IGF-1水平上升，hsCRP、IL-18浓度下降（P＜0.05）。结论脑蛋白水解物对高原地区HIE患儿疗效显著。血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平变化可作为HIE患儿早期诊断的辅助指标。

新生儿；缺氧缺血脑病；脑蛋白水解物；超敏C反应蛋白；胰岛素样生长因子-1；白细胞介素-18

［本文著录格式］吴亚臻，徐睿霞.脑蛋白水解物对高原地区缺氧缺血脑病新生儿血清超敏C反应蛋白、胰岛素样生长因子1和白细胞介素-18的影响［J］.中国康复理论与实践，2016，22（10）：1196-1199.

CITED AS：Wu YZ，Xu RX.Effects of cerebroprotein hydrolysate on serum insulin-like grow th factor-1，high sensitivity C reactive protein and interleukin-18 in newborn with hypoxic ischemic encephalopathy in plateau region［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1196-1199.

高原地区由于低氧，新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）发病率高，病情重且预后差［1］。研究表明缺氧缺血性脑损伤时有免疫异常及炎症反应，缺氧缺血与炎症反应相互作用，可能是引起新生儿围产期脑损伤的主要机制［2-3］。此外，胰岛素样生长因子1（insulin-like grow th factor-1，IGF-1）参与脑组织的生长发育和修复［4］。研究证实脑蛋白水解物治疗HIE疗效显著［5］。本研究探讨脑蛋白水解物在高原地区HIE患儿治疗中的临床疗效，及其对血清中IGF-1、炎性因子超敏C反应蛋白（high sensitivity C reactive protein，hsCRP）及白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）表达水平的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2013年1月～2015年5月青海大学附属医院收治的104例HIE患儿，所有患儿经颅脑CT确诊，均为足月儿，诊断依据和临床分度符合中华医学会儿科学会新生儿学组制定的新生儿缺氧缺血性脑病标准［6］。排除各种代谢性、感染性疾病，先天畸形及分娩时应用吗啡类药物的患儿。

患儿按就诊顺序编号，采用随机数字表法分为常规治疗组（n=52）和脑蛋白水解物治疗组（n=52）。常规治疗组中，窒息临床分度重度20例，中度16例，轻度16例。脑蛋白水解物治疗组中，窒息临床分度重度19例，中度16例，轻度17例。另选择同期分娩的健康足月儿35例作为对照组，无窒息、感染、出血及神经系统疾病等病史。三组胎龄、性别、出生体质量等一般资料比较无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

所有受试对象纳入研究前签署家长知情同意书。

表1　三组一般资料

1.2方法

所有患儿给予维持正常血糖浓度、通畅呼吸道、纠正酸中毒、合理吸氧、良好组织灌注等对症处理和控制惊厥、降低颅内压、维持心肺功能、消除脑干症状等支持疗法。脑蛋白水解物治疗组在常规治疗基础上使用脑蛋白水解物注射液（国药准字H20003489，陕西开元制药有限公司生产）2m l，加入5%葡萄糖注射液20m l稀释后静脉滴注，每天1次，连续用药2周。1.3评价方法

试验前后采集股静脉血3 m l，4℃静置30 min后，4000 r/m in离心10m in分离血清，置-70℃冰箱保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫检测（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测血清中hsCRP（上海酶联生物科技有限公司）、IGF-1（美国R &D公司）、IL-18浓度（上海酶联生物科技有限公司）。测定过程严格按照产品说明书进行操作。

1.4疗效评定

显效：治疗5 d内意识转清，肌张力恢复正常，呼吸平稳，惊厥停止或减轻，原始反射引出。有效：意识转清，肌张力改善，呼吸平稳，惊厥减轻，原始反射部分引出。以上各项指标均无明显好转认为无效［7］。总有效率为显效率与有效率之和。

1.5统计学分析

采用SPSS 17.0软件进行分析。计数资料采用χ2检验，计量资料以（xˉ±s）表示。组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较选择SNK检验。显著性水平ɑ=0.05。

2　结果

2.1治疗前不同窒息临床分度患儿hsCRP、IGF-1和IL-18水平比较

治疗前，中、重度HIE组血清中IGF-1含量均小于对照组（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平均高于对照组（P＜0.05）。轻度HIE组血清中IGF-1含量小于对照组（P＜0.05），hsCRP水平高于对照组（P＜0.05）。与轻、中度HIE组比较，重度HIE组的IGF-1含量进一步减小（P＜0.05），hsCRP、IL-18水平进一步上升（P＜0.05）。见表2。

2.2临床疗效

脑蛋白水解物治疗组临床显效率、总有效率大于常规治疗组（P＜0.05）。见表3。

2.3治疗前后血清中hsCRP、IGF-1和IL-18水平比较

脑蛋白水解物治疗组治疗后IGF-1浓度显著升高（P＜0.001），hsCRP、IL-18浓度显著降低（P＜0.001）。常规治疗组治疗后hsCRP、IL-18浓度也显著降低（P＜0.001）。治疗后，脑蛋白水解物治疗组和常规治疗组患儿的IGF-1水平低于对照组（P＜0.05），hsCRP、IL-18浓度均高于对照组（P＜0.05）。与常规治疗组比较，脑蛋白水解物治疗组患儿治疗后IGF-1水平上升（P＜0.05）、hsCRP、IL-18含量降低（P＜0.05）。见表4。

表2　治疗前不同窒息临床分度患儿hsCRP、IGF-1和IL-18水平比较

表3　两组患儿临床疗效比较（n）

表4　三组治疗前后hsCRP、IGF-1和IL-18水平比较

3　讨论

HIE是指由于围生期窒息、缺氧所导致的脑缺氧缺血性损害，临床出现一系列神经系统异常的表现，是新生儿死亡和致残的重要疾病之一［8-11］。迄今为止，HIE的发病机制尚不十分清楚，当前对HIE的诊断主要依靠病史、临床表现和影像学检查，没有一个定量的指标，有一定的局限性，不利于动态监测病情［8，12］。研究表明与炎症反应、神经细胞凋亡有关的多种因子在发病机制中起一定作用。脑损伤时神经细胞膜破坏，细胞内大量蛋白质迅速进入细胞间隙，这些因子和蛋白含量的变化可反映中枢神经系统受损的严重程度［8，13-14］。

脑缺血再灌注后脑组织局部过度炎性反应是导致新生儿HIE脑损伤的主要机制之一［15-16］。hsCRP是一种典型的急性时相蛋白，当机体组织受到损伤时，神经细胞通过合成和分泌一些炎症因子，直接引起损伤局部的多核白细胞聚集和炎症介质释放，还可通过诱导黏附因子的合成与释放进一步强化该作用。hsCRP的水平与HIE的炎症反应程度存在一定关联［17-18］。

缺血后脑组织中IL-18的主要细胞来源是激活的小胶质细胞。脑缺氧缺血发生时，小胶质细胞分泌的IL-18通过血脑屏障大量进入血液循环，导致血清IL-18明显升高。IL-18在缺氧缺血后分泌增加，可能是机体对缺氧缺血损伤产生免疫反应的结果［19-20］。本研究中HIE患儿hsCRP、IL-18水平与健康对照组比较均显著升高。

IGF-1存在于中枢神经系统中，能抑制神经细胞凋亡、降低脑血管阻力、对抗兴奋性氨基酸毒性等，参与神经元的生长与分化，调节神经递质的产生，从而保护脑并减轻缺氧缺血造成的损害［4，7，21］。研究证实高原地区HIE患儿脑脊液中IGF-1水平显著下调［7］，与本研究结果一致。

脑蛋白水解物包含多种小分子肽及氨基酸，可调节改善神经元的代谢，诱导神经元分化，修复和营养受损的神经细胞，促进突触形成及保护神经元免受各种缺氧缺血及神经毒素的损害［22-23］。临床应用脑蛋白水解物治疗多种神经系统疾病，如新生儿HIE、老年痴呆、急性脑梗死等［5，24-25］。本研究应用脑蛋白水解物在常规治疗基础上治疗HIE，临床显效率、有效率与对照组比较提高，患儿hsCRP、IL-18水平降低，IGF-1水平上调。这说明患儿脑细胞损害得到缓解，与研究报道脑苷肌肽使高原地区HIE患儿脑脊液中IGF-1水平上调等相关结果［7-8］一致。此外，HIE患儿血清中hsCRP、IGF-1、IL-18浓度的变化与该病的严重程度相关，预示三种细胞因子的表达水平可作为早期辅助诊断HIE及判定病情严重程度的指标。

综上所述，血清hsCRP、IGF-1、IL-18水平变化可作为HIE患儿早期诊断的辅助指标。在常规治疗基础上加用脑蛋白水解物治疗HIE，可提高疗效，可通过抑制炎性因子，促进营养因子表达起到缓解HIE所致脑损伤的作用，具有重要的应用前景。

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Effects of Cerebrop rotein Hyd rolysate on Serum Insulin-like Grow th Factor-1，High Sensitivity C Reactive Protein and Interleukin-18 in Newborn with Hypoxic Ischem ic Encephalopathy in Plateau Region

WU Yɑ-zhen，XU Rui-xiɑ
Departmentof Pediatrics，theA ffiliated HospitalofQinghaiUniversity，Xining，Qinghai810000，China
Correspondence to WU Yɑ-zhen.E-mail：m fcx55@163.com

Objective To investigate the effectof cerebroprotein hydrolysate on the serum high sensitivity C reactive protein（hsCRP），insulin-like grow th factor-1（IGF-1）and interleukin-18（IL-18）in patientswith hypoxic ischemic encephalopathy（HIE）in plateau region. Methods From January，2013 to May，2015，104 caseswith neonatal HIE in our departmentwere random ly divided into conventional treatment group（n=52）and cerebroprotein hydrolysate group（n=52）.Besides，35 cases of healthy newborn were chosen as the control group. The total effective rate and the serum hsCRP，IGF-1，IL-18 levelswere compared.Results The IGF-1 levelwas lower，and the levels of hsCRPand IL-18were higher inmoderate HIE group and severe HIE group than in the controlgroup and them ild HIE group，respectively （P＜0.05）.The efficiency ratewas significantly higher in the cerebroprotein hydrolysate group than in the conventional treatmentgroup（χ2= 8.922，P=0.012）.Compared with the conventional treatmentgroup，the IGF-1 level increased，and the levels of hsCRPand IL-18 decreased in the cerebroprotein hydrolysate group（P＜0.05）.Conclusion Cerebroprotein hydrolysate is effective on patientswith HIE in plateau region.The changesof serum hsCRP，IGF-1，and IL-18 levels can beused asauxiliary indexes forearly diagnosisof HIE.

newborn；hypoxic ischemic encephalopathy；cerebroprotein hydrolysate；high sensitivity C reactive protein；insulin-like grow th factor-1；interleukin-18

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.018

R722.1

A

1006-9771（2016）10-1196-04

青海大学附属医院儿科，青海西宁市810000。作者简介：吴亚臻（1973-），女，汉族，青海西宁市人，副主任医师，主要研究方向：新生儿疾病。E-mail：m fcx55@163.com。

（2016-04-07

2016-05-09）