常见动物源中药引发不良反应的Meta分析

闫 爽 何 苗 赵海荣 李 玥 巫秀美 郑园园 李成功 肖 怀

大理大学 / 药用特种昆虫开发国家地方联合工程研究中心，云南 大理 671000



常见动物源中药引发不良反应的Meta分析

闫 爽 何 苗 赵海荣 李 玥*巫秀美 郑园园 李成功 肖 怀*

大理大学 / 药用特种昆虫开发国家地方联合工程研究中心，云南 大理 671000

目的：分析动物源中药易引起的不良反应(ADR)，为药物临床应用及新药研发提供一定参考依据。方法：收集1980～2015年于国内公开报道的动物源中药在用药过程中出现ADR的文献，经筛选归纳后应用R软件(version 3.2.5)进行Meta加权分析，对易引发ADR的动物源中药材及其主要累及的器官系统进行归类统计。结果：不同动物源药物的ADR发生率差异显著；ADR的发生与剂型及给药途径有明显的相关性；ADR可累及全身器官系统，又以神经系统损害最为常见。结论：动物源中药ADR发生原因复杂但相关研究不足，会对动物医药资源的开发利用造成不利影响，应加强对相关方面的研究和分析。

动物源中药；不良反应；统计；Meta分析

中国中药文化源远流长、博大精深，自古以来，我国人民便利用动植物和矿物药来防治疾病。动物药是中药主要组成之一，早在《山海经》、《内经》中就已有关于药用动物麝、鹿、犀、熊、牛等的记载[1]。《中国中药资源志要》调查结果显示，中国药用动物有记载的1590种，占全部中药资源总数的12.53%[2]。动物整体或动物某部位、分泌物等在中药处方、民间医药中有广泛应用。近年来，随着药物化学及药理药效研究的深入，许多源于动物药的单体成分或组分在临床上的使用也越来越多。如斑蝥中提取的斑蝥素能治疗原发性肝癌和病毒性肝炎；水蛭中提取的水蛭素、蝮蛇毒中的抗栓酶、蚯蚓中的溶纤酶等用于治疗脑血管疾病和静脉血栓、弥漫性血管内凝血；蟾酥中的脂蟾毒配基用于呼吸、循环衰竭和失血性休克等[3]；蜂房提取物用于支气管炎的治疗[4]，蜂毒针灸用于帕金森病的治疗[5]等。大理大学昆虫生物医药研究院团队近年来一直致力于动物药，特别是昆虫药的研发，已有多个相关专利[6-8]。

药物不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应、继发效应、特异质反应及“三致”(致癌、致畸、致突变)作用等[9]。动物源中药对某些疾病临床疗效显著，使许多患者趋之若鹜，更有甚者认为可以“有病治病，无病养生”[10]。其实不然，中药必须是在中医药理论指导下的用药，临床应用时应“辨证用药，配伍解毒，中病即止”，中药的毒性往往是其治疗作用的基础[11]。动物源药物成分大多为高分子化合物，结构复杂，特别是其中的某些肽类、酶类物质，药效显著，ADR也更容易出现。而对于一些药食两用的动物源中药，往往药性温和，ADR不表现或表现不明显。随着动物源中药的临床应用越来越广泛，研究、分析ADR类型、危害及程度，探寻避免或降低ADR发生的有效途径至关重要。

Meta分析主要应用于对相同研究对象的众多独立原始研究结果进行汇总及定量分析，R软件是一套完整的数据统计软件，有多种Meta分析程序包，可以进行多模型的拟合运算[12-13]。

本文通过收集1980～2015年有关动物源中药临床使用中存在ADR的文献报道并进行发生率、发生类型、累及器官等的分析和比较，以探索不同动物源中药之间ADR发生的差异，为动物源中药的临床使用及研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源 中国期刊全文数据库(CNKI)(1980～2015年)、中文科技期刊数据库(VIP)(1980～2015年)、万方数据库(1980～2015年)。以药用动物或相应动物药名称及“不良反应”为关键词，搜索各数据库年限范围内所有相关文献。例如：以“水蛭”(“水蛭素”)和“不良反应”为关键词搜索1980年～2015年的所有文献，其他药物以此类推。

1.2 文献筛选标准 ①文献内容涉及动物源中药不良反应的研究或分析；②文献为一次文献，源于各级不良反应中心或各医院的不良反应总结报告，研究者自发收集的不良反应病例分析，或者医院集中监测的临床用药的病例报告。

1.3 文献剔除标准 ①源于个案病例的综述或文献分析(二次文献)。②来源相同或部分相同的文献，即文献来源于同一地区或者同一医院，且采集时间相同或部分重叠。③相关统计指标不全，无法利用的文献。④部分治疗例数过少的文献，将治疗例数及ADR例数统计到发生率中，但并未在参考文献中列出。⑤仅报道临床ADR特例的文献，计入累及器官、系统的统计，但不计入发生率中。针对同一药物的多篇单病例报道，仅列出代表性文献。

1.4 统计学方法 用R软件(version 3.2.5)对入选文献进行Meta分析。首先对纳入的各研究项目进行异质性检验以确定后续分析模型，如果P>0.1，可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型分析；如果P<0.1，I2>50%，时，则采用亚组分析或随机效应模型分析。分析结果用95%可信区间(95%CI)及P值表示，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

按上述筛选标准共检出涉及动物源中药ADR文献165篇，依据剔除原则剔除后，最终选出符合要求的文献34篇[14-47]，共涉及病例7532例，其中ADR537例；病例来自于山东、河南、湖南、浙江、安徽、广西等14个省市，采集时间为1990年1月～2015年6月，病例的来源不存在时间和地区上的重复引用。另有9篇[48-56]文献仅报道临床ADR，所有病例计入“累及器官、系统”部分。

2.1 常用动物源药物ADR发生率Meta分析 对所选取纳入的34篇文献ADR发生率数据进行异质性检验：Q=974.06，H=5.52，I2=96.7%，P< 0.0001，所选34篇文献不具同质性，以药物来源动物的不同，采用“亚组分析”计算同动物源药物ADR发生率的加权平均值，结果见表1。

表1 以同种动物来源为亚组的ADR发生率Meta分析

对表1中10个亚组的加权ADR发生率数据进行异质性检验：Q=26.99，P=0.0014，差异具有统计学意义，可认为这10类常用动物药在临床治疗疾病的过程中ADR发生率有显著性差异。其中，阿胶的加权发生率最高，为0.1746[95% CI：0.0194；0.3298]；其次为蛇毒，为0.1593[95% CI：0.0884；0.2301]。

2.2 动物源中药ADR累及的器官系统及临床表现 纳入统计的34篇文献，有12篇[15,19,25,28,32-37,41,45]报告了不良反应累及的器官系统及临床表现情况。另有9篇[48-56]文献，仅报道药物临床ADR，此类文献计入ADR累及器官、系统的统计；此类文献大多仅报道个别临床病例，针对同一药物的多篇单病例报道，仅列出代表性文献，涉及到的药物主要有蟾酥[48]、蜂房[49]、蜂胶[50]、僵蚕[51-52]、羚羊角[53]、鹿茸[54]、全蝎[55]、熊胆[56]等，具体情况见表2。

表2 常见动物源中药不良反应累及的器官系统及临床表现

统计结果显示，动物源中药ADR累及器官系统以神经系统损害及全身性反应最为常见，分别占28.71%和27.99%。

2.3 临床常用动物源中药不同制剂ADR发生情况 所选取的7532例病例剂类型包括注射液、口服制剂及外用制剂三种。其中，注射液ADR例数490例，占总治疗例数5790例的8.46%。口服制剂47例，占总治疗例数1085例的4.33%。其余为外用制剂，未发生明显ADR。

3 讨论

本文结合R软件进行Meta分析，对纳入统计的34篇文献中10种主要动物药的ADR进行了合并分析。结果表明，不同种源及种类的动物源中药在临床应用中，ADR的发生率有统计学意义(P<0.05)。阿胶的发生率最高(17.46%)，但主要为腰膝酸软、疲倦乏力、恶心呕吐等，多属轻度反应，停药后可在48h内缓解[25]。其次为蛇毒(ADR：15.93%)，主要由蝮蛇抗拴酶引起，累及神经系统及全身系统，这可能与蝮蛇抗拴酶主要成分为蛇毒中的特异蛋白酶有关，这些特异蛋白酶具有嗜神经性，会激发某些敏感抗体引起过敏，引发相应的临床表现[34-35]。也有纳入分析的文献范围内，ADR发生率为零的，如牛黄、斑蝥和麝香。这一方面可能与文献筛选后符合统计要求的相关文献数量较少，涉及病例有限有关，并不说明该类药物无毒副作用。比如麝香的使用，需要严格控制其使用剂量及适用人群，由于其很强的兴奋子宫作用，含有麝香的药物对孕妇是禁止使用的[57]。

药物ADR是一个复杂的过程，其发生与否及严重程度，与药物配伍、主要组成、炮制方法、剂型、用药剂量、用药部位等有关，也受使用者的体质、病灶部位、疾病严重程度等影响。这需要严格遵循中医中药理论来用药，注意药物的合理剂量及给药途径，注意配伍禁忌，尽量避免中西药混用，同时，加强药物毒副作用机制、评价相关研究。

动物源中药开发潜力巨大，仅大理大学多年来以美洲大蠊不同有效部位研发出的就有康复新[58]、心脉隆注射液[59]和肝龙胶囊[60]等，但是目前尚缺乏对动物源中药在临床治疗疾病过程中ADR的系统分析及报道，本文通过量化的Meta分析对此进行系统综述和评价。由于动物药物选择的局限性，文献检索、选择的不全面性，以及更多的临床病例可能并未被报道，本文的分析结果仅为动物源中药的临床使用及研发提供一定参考。

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(编辑：梁志庆)

Statistic Analysis of Adverse Reactions of Common Animal-derived Chinese Medicine

YAN Shuang HE Miao ZHAO Hairong LI Yue*WU Xiumei ZHENG Yuanyuan LI Chenggong XIAO Huai*

Dali University, National-Local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics, Dali 671000,China

Objective Analysis the adverse drug reaction(ADR) of animal-derived Chinese medicine to provide evidences for clinical application and new drugs R&D.Methods Collect literatures related ADR of animal-derived Chinese medicine published during 1980 to 2015. Screening and evaluating the quality of literature strictly according to the requirements of Meta-analysis used software R(version 3.2.5). Results The results of Meta analysis showed significant differences in the incidence of ADR for different animal-derived medicine. The occurrence had obvious relevance with dosage forms. Among the cases of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine, the most common symptom is the damage to the nervous system.Conclusion The reason of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine is complex and lack of enough related research, we should strengthen the research and analysis of relevant aspects.

Animal-derived Chinese Medicine; Adverse Reactions; Statistics; Meta Analysis

2016-07-27

国家自然科学基金(81260475),云南省应用基础研究计划重点项目(2014FA007

闫爽(1993-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向为药物化学。E-mail：yanshuang475706755@163.com

1.李玥(1986-)，女，硕士研究生，研究实习员，研究方向为分子生物学。E-mail：liyue0208@163.com

2.肖怀(1973-)，女，教授，在读博士，研究方向为天然药物化学。E-mail：xiaohuai10@263.net

R931.74

A

1007-8517(2016)20-0066-05