颈动脉重度狭窄或闭塞导致脑梗死发病机制的研究

尚广芹，王志宏，姜积军



颈动脉重度狭窄或闭塞导致脑梗死发病机制的研究

尚广芹1，王志宏2，姜积军1

目的探讨重度颈动脉颅外段(ICA)狭窄或闭塞患者急性脑梗死的发病机制。方法采用CDFI或TCD筛选75例颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的急性脑梗死患者，利用TCD检测脑梗死患者颅内血液动力学变化，采用乳胶增强免疫比浊法测量hs-CRP水平，根据MRI定位对脑梗死模式进行分类，分析颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞与脑梗死模式的关系；分析血清hs-CRP水平与颈动脉不稳定斑块及脑梗死模式之间的相关性。结果(1)区域梗死(Ⅰ型)和分水岭梗死(Ⅴ型)发生率较高，颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞与脑梗死模式有关(P<0.01)。(2)不稳定斑块组hs-CRP水平明显高于稳定斑块组(P<0.01)，hs-CRP水平与脑梗死模式之间无相关性(P>0.05)。结论(1)重度颈动脉颅外段狭窄的程度能影响脑梗死的模式,是急性脑梗死主要病因之一。(2)血清hs-CRP升高与脑梗死关系密切,是脑梗死的致病因子。

重度颈动脉颅外段狭窄或闭塞；急性脑梗死；脑梗死模式；Wills环侧支循环；血清hs-CRP水平

重度颈动脉狭窄或闭塞是缺血性脑卒中最重要的病因和危险因素之一，颈动脉狭窄可分颅外段和颅内段狭窄，常因种族、地区、生活方式等的不同有很大差异，以往认为国人以颅内段狭窄为主，但近年来随着国人生活方式的西方化，颈动脉颅外段狭窄有增多的趋势。本研究利用颈动脉超声、TCD对颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞导致的急性脑梗死患者进行检测及观察其hs-CRP水平变化，旨在探讨脑梗死的发病机制。

1　资料和方法

1.1研究对象研究对象选择在青大医学院附属医院神经内科住院的脑梗死患者，并且经颈部血管超声或DSA筛选为颈动脉颅外段重度狭窄(狭窄≥70%)或闭塞的患者75例，其中男63例，女12例，年龄28～83岁，平均(62.76±10.42)岁，诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议制定的标准，均经MRI或CT检查确诊，有明确的大脑半球损害。本组患者均无明显的肝、肾或心功能衰竭及肿瘤病史，无外伤、外科手术及风湿性心脏病史，伴有严重的全身感染或发病前4 w有潜在的感染者未包括在内。

1.2超声检查脑血流检测：用德国EME公司生产的Tc-8080TCD仪，探头为1.6 MHz，经聂窗探测双侧MCA、ACA、PCA及ICA终末段，经枕窗探测双侧VA及BA，记录血流的频谱形态，血流速度、血流方向及波动指数(PI)。彩色多普勒血流成像(CDFI)：采用美国ATL公司HDL3000双功能彩色多普勒超声诊断仪，二维切面图上观察血管的解剖结构,彩色多普勒观察整个管腔的血流动力学情况，对颈动脉狭窄患者在纵切面上测量残余管径、原始管径、计算狭窄程度、横断面采用面积法测量狭窄程度，记录狭窄局部血流的收缩期峰值流速(SPV)和舒张期末流速(EDV)。颈动脉狭窄≥70%的标准:峰值流速(SPV)>170 cm/s,舒张期末流速(EDV)>100 cm/s,颈内动脉无血流信号为动脉闭塞。动脉粥样硬化斑块质地与周围组织相比呈低回声,且表面粗糙不平定义为不稳定斑块,强回声且表面光滑者定义为稳定斑块[1]。

1.3核磁共振成像MRI定位脑梗死的局部解剖模式：用文献公布的模板定位梗死灶，根据梗死灶的大小、分布及MRI定位将梗死模式分为5种：(1)大面积的皮质梗死-区域梗死；(2)伴或不伴额外小梗死灶的皮质下梗死-皮质下梗死;(3)伴额外小梗死灶的区域梗死；(4)数个散在的小梗死；(5)分水岭梗死[2]。

1.4标本采集所有患者均在入院后72 h内采静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min后分离血清，置于-20 ℃冰箱保存，采用乳胶增强免疫比浊法测量hs-CRP。

2　结　果

2.1颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞与脑梗死模式在符合标准的75例患者中，重度狭窄33例，闭塞42例，双侧狭窄或闭塞6例。MRI或CT显示5种类型梗死模式都检测到，Ⅰ型25例(33.33%);Ⅱ型8例(10.67%);Ⅲ型6例(8%);Ⅳ型8例(10.67%);Ⅴ型28例(37.33%)，其中Ⅰ型和Ⅴ型梗死发生率较高，Ⅰ型梗死主要见于颈动脉颅外段闭塞患者(19例，45.24%)；Ⅴ型梗死主要见于颈动脉颅外段重度狭窄患者(16例，48.48%)，颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞与脑梗死模式有关(见表1)。

2.2侧支循环开放与脑梗死模式TCD检测发现有3种类型的侧支循环开放:前交通动脉(ACOA)、后交通动脉(PCOA)及颈内外动脉侧支循环开放。本组75例患者66例检测到侧支循环,3例无侧支循环，6例未测到侧支循环，Willis环完整(PcoA+AcoA均开放)13例,侧支循环开放与脑梗死模式之间无统计学意义(见表2)。

2.3hs-CRP与颈动脉不稳定斑块75例患者均检出动脉粥样硬化斑块，共检出斑块118枚，其中不稳定斑块43例62枚，稳定斑块32例56枚。不稳定斑块组hs-CRP升高明显高于稳定斑块组(见表3)。

2.4hs-CRP与脑梗死模式75例患者中47例血清hs-CRP升高(62.67%)，hs-CRP升高组脑梗死类型与hs-CRP正常组比较无统计学意义；各型脑梗死hs-CRP水平与脑梗死模式之间无相关性(见表4)。

表1　颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞与脑梗死模式的关系

表2　Willis 环侧支循环开放与梗死模式的关系

表3　hs-CRP与颈动脉不稳定斑块的关系

表4　hs-CRP与脑梗死模式的关系

3　讨　论

3.1颈动脉颅外段重度狭窄与脑梗死

3.1.1脑梗死模式与脑梗死发病机制随着影像学技术的发展，近年来国内外文献出现了通过脑梗死模式推测颈动脉狭窄导致脑梗死的病理生理机制的相关文献报道。本组研究显示：5种类型梗死模式都检测到，其中Ⅰ型和Ⅴ型梗死发生率较高，Ⅰ型梗死主要见于颈动脉颅外段闭塞患者；Ⅴ型梗死主要见于颈动脉颅外段重度狭窄患者，这与Szabo等[2]研究一致。Szabo等[2]研究显示：在ICA闭塞引起的脑梗死中，尽管所有类型的梗死模式都观测到，但最有可能发生的是大的区域梗死。可能机制是：ICA大栓子导致随后的同侧MCA血流缺失所致，或者来自ICA的大栓子可能阻塞大脑前、中动脉主干或由于ICA闭塞后顺行血栓向上延伸通过Willis环至大脑前、中动脉主干而发生闭塞，导致大面积梗死。汤新年等[3]报道：颈动脉颅外段狭窄及狭窄程度与脑梗死部位有密切的关系，他们发现颈动脉硬化程度越重，动脉狭窄越重，发生大面积脑梗死危险性越高，颈动脉中重度狭窄者发生大面积脑梗死占50%，梗死侧颈动脉中重度狭窄的发生率(73.7%)，明显高于非梗死侧(15.8%)，梗死侧颈动脉斑块的发生率(66.8%)，明显高于非梗死侧(33.3%)。Jeng等[4]研究显示皮质脑梗死颈动脉颅外段狭窄程度严重于皮质下脑梗死。多发的梗死灶在Ⅴ型分水岭梗死比较常见，这主要因为：分水岭区皮质末梢动脉吻合较脑内其他部位少,血管管径细,容易发生灌注衰竭，灌注减少可引起血流的动力改变,可能促使栓子到达分水岭区域,分水岭区域在低灌注状态下,血管床内栓子清除率下降导致分水岭梗死。因此有报道认为：在严重的颈动脉狭窄患者，尤其在合并侧支循环不足的情况下，低灌注和栓塞联合存在是分水岭梗死发病的原因[5,6]。本研究中还发现了类似于“腔隙性脑梗死”的“弥散小梗死”(Ⅳ型)，这是一种被确认的新的脑卒中模式[7]，它被认为是由于多发栓子或大栓子的破裂引起。Szabo等[2]研究显示：除小动脉玻璃样变引起“腔隙性脑梗死”外，大动脉粥样硬化也可由于不同的发病机制造成在影像学上表现为“腔隙性脑梗死”的穿支动脉区梗死。

3.1.2Willis环侧支循环开放与脑梗死当一侧颈动脉存在严重狭窄或闭塞时Willi环作为侧支循环的代偿能力在脑梗死的发生、发展中起重要作用。 Willi环的代偿能力与其完整性有关，Willis环的不完整是颈内动脉狭窄患者发生脑梗死的重要原因。国外研究显示：具有ICA闭塞但其Willis环完整的患者没有或只有很轻微的神经功能缺损，而无侧支循环者表现为严重的卒中发作[8]。本研究75例脑梗死患者Willis环完整仅占18.84%，表明Willis环不完整与脑梗死密切相关。本研究显示Willis环侧支循环开放与脑梗死模式之间无相关性，这主要因为颈动脉重度狭窄导致脑梗死，除了低灌注是主要原因之外，颈动脉斑块不稳定破裂形成的栓子栓塞学说也发挥了重要作用。

3.2hs-CRP与颈动脉颅外段重度狭窄导致的脑梗死现代医学技术已经证实动脉粥样硬化是血管内膜的炎症反应，脑血管病的发生与炎症促发动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成有关。炎症反应强度是影响粥样斑块由结构性不稳定向功能性不稳定进展的重要因素[9]。hs-CRP 是炎症反应标志物之一,其含量可反映动脉粥样斑块内炎症反应强度。本研究显示不稳定斑块组hs-CRP升高明显高于稳定斑块组，表明hs-CRP与斑块不稳定性相关、与斑块破裂有关，说明颈动脉斑块不稳定破裂形成血栓在重度颈动脉狭窄导致的脑梗死中发挥了重要作用，这也更有力的支持了栓子栓塞学说。本研究显示:hs-CRP升高患者比例较高，75例患者中47例hs-CRP升高(62.67%)，但hs-CRP水平与脑梗死局部解剖模式无相关性，这主要由hs-CRP在脑梗死发生中的可能机制决定的，一方面hs-CRP参与动脉粥样硬化的发生、发展过程，与促发斑快破裂及局部形成血栓有关;另一方面hs-CRP与脑梗死后组织缺血发生一系列炎症反应有关。总之，hs-CRP升高与脑梗死关系密切，是脑梗死的致病因子。

目前，国外机构对颈动脉颅外段重度狭窄导致脑梗死的发病机制进行了许多研究，而国内这方面的报道还比较少。在本研究中，尽管我们没有对微栓子检测，但国内外研究已有报道：在有症状的颈动脉重度狭窄患者中TCD检测到了高的栓子发病率[6,10 ]，从而为在低灌注区域的栓塞机制提供了可能依据，因此认为栓子栓塞和血流动力学改变学说是颈动脉颅外段狭窄或闭塞引起脑梗死的主要发病机制[11]，打破了以往的观点：重度颈动脉狭窄导致的脑梗死与狭窄远段脑血流减少相关的低灌注学说。

总之,本课题的研究对于今后在脑梗死的治疗和预防中有重要的意义，在对颈动脉颅外段重度狭窄或闭塞引起的脑梗死治疗过程中，可根据脑梗死不同的模式选择治疗手段，同时重视hs-CRP水平的检测，根据hs-CRP水平进行稳定动脉硬化斑块和抗炎干预治疗。而且，如在临床影像学上见到“腔隙性脑梗死”应考虑有大血管病变的可能，应及时进一步检查，早期发现动脉狭窄，采取相应的治疗手段，使大血管狭窄的患者在仅有“腔隙性脑梗死”的黄金阶段获得治疗[12]。

[1]North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trials Collaborators:beneficial effect of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis[J].N Engl J Med,1991,325(7):445-453.

[2]Szabo K,Kern R,Gass A,et al.Acute stroke patterns in patients with internal carotid artery disease:a diffusion-weighted magnetic resonance imaging study[J].Stroke,2001,32(6):1323-1329.

[3]汤新年,朱世津,陈小平.急性脑梗死患者的颈动脉超声及头部MRI 的特征分析[J].医学临床研究,2007,24(3):478-480.

[4]Jeng JS,Chung MY,Yip PK,et al.Extracranial carotid atherosclerosis and vascular risk factors in different types of ischemic stroke in Taiwan[J].Stroke,1994,25(10):989-993.

[5]Kumral E,Bayulkem G,Sagcan A.Mechanisms of single and multiple borderzone infarct:transcranial doppler uitrasound/magnetic resonance imaging correlates[J].Cerebrovasc Dis,2004,17:287-295.

[6]吴秀娟,刘亢丁,邢英琦.微栓子与颈动脉狭窄闭塞性病变的研究进展[J].中风与神经疾病杂志,2012,29(10):958-960.

[7]Baird AE,Lovblad KO,Schlaug G,et al.Multiple acute stroke syndrome: marker of embolic disease[J].Neurology,2000,54:674-678.

[8]Hartkamp MJ,van Der GJ,van Everdingen KJ,et al.Circle of Willis collateral flow investigated by magnetic resonance angiography[J].Stroke,1999,30:2671-2678.

[9]Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.From vulnerable plaque to vulnerable patient:a call for new definitions and risk assessment strategies:Part Ⅱ[J].Circulation,2003,108:1772-1778.

[10]Ries S,Schminke U,Daffertshofer M,et al.High intensity transient signals (HITS) in patients with carotid artery disease[J].Eur J Med Res,1996,1:328-330.

[11]Moustafa RR,Momjian MJ,Jones PS,et al.Microembolism versus hemodynamic impairment in rosary-like deep watershed infarcts:a combined positron emission tomogyaphy and transtranial doppler study[J].Stroke,2011,429(11):3138-3143.

[12]Yip HK,Chen MC,Chang HW,et al.Transradial application of PercuSurge Guard Wirdevice during primary percutaneous intervention of infarct-related artery with high-burden thrombus formation[J].Catheter Cardiovas Interv,2004,61(4):503-511.

The study on pathogenesis of cerebral infarction caused by severe carotid artery stenosis or occlusion

SHANGGuangqin,WANGZhihong,JIANGJijun.

(QingdaoSanatoriumofShandongProvince,Qingdao266071,China)

ObjectiveTo investigate pathogenesis in patients with acute cerebral infarction by severe extracranial carotid stenosis or occlusion.Methods75 patients with acute cerebral infarction by severe extracranial carotid stenosis or occlusion were selected by CDFI or TCD,intracranial blood dynamics change of patients in cerebral infarction was detected by TCD,their hs-CRP levels were tested with immunoturbidimetric assay,According to MRI targeting,cerebral infarction patterns was classified,the relationship between severe carotid artery stenosis or occlusion and cerebral infarction patterns was analysed.The correlation between hs-CRP levels and unstable carotid plaque,cerebral infarction patterns were analyzed.Results(1)Territorial infarction and border zone infarction had higher rate,there was correlation between severe extracranial carotid stenosis or occlusion and cerebral infarction patterns (P<0.01).(2)Unstable plaque group hs-CRP levels were significantly higher than the stable plaque group (P<0.01).There was no correlation between hs-CRP levels and cerebral infarction patterns (P>0.05).Conclusion(1)Severe extracranial carotid stenosis can influence the patterns of cerebral infarction,and it is a major cause of acute cerebral infarction.(2)There was significant correlation between high level of hs-CRP and cerebral infarction.hs-CRP is a causative agent of cerebral infarction.

Severe extracranial carotid stenosis or occlusion;Acute cerebral infarction;Cerebral infarction patter;Collateral circulation of Wills circle;hs-CRP level

1003-2754(2016)02-0128-03

2015-10-11；

2015-11-30

山东省医药卫生科技发展计划项目(No.2013WS0193)

(1.山东省青岛疗养院，山东 青岛 266071；2.青岛大学医学院附属医院老年科，山东 青岛 266003)

尚广芹，E-mail：shgqin@126.com

R743.3

A