应用恩替卡韦抗病毒治疗对代偿期乙肝肝硬化患者血清甲状腺激素水平及肝功能的影响

张丽娟

(新疆医科大学第一附属医院感染科, 新疆 乌鲁木齐　830054)



应用恩替卡韦抗病毒治疗对代偿期乙肝肝硬化患者血清甲状腺激素水平及肝功能的影响

张丽娟

(新疆医科大学第一附属医院感染科, 新疆 乌鲁木齐830054)

目的：探讨恩替卡韦(ETV)对代偿期乙肝肝硬化患者血清甲状腺激素(TH)水平的影响。方法：选取代偿期乙肝肝硬化患者67例为观察组，在对症支持治疗、维持电解质平衡等综合治疗的同时使用ETV。另选取同期来院健康体检者50例为对照组，比较两组血清TH水平，以及治疗后观察组内乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴和为转阴患者血清TH和肝功能水平，记录用药期间不良反应。结果：治疗后，观察组HBV-DNA转阴49例，未转阴16例，转阴患者血清总三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离总甲状腺素(FT4)水平及肝功能指标白蛋白(ALB)水平显著高于治疗前及未转阴患者(P<0.05或P<0.01)，而血清促甲状腺激素(TSH)水平及肝功能指标天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、凝血酶原时间(PT)、总胆红素(TBIL)水平显著低于治疗前及未转阴患者(P<0.05或P<0.01)。观察组在治疗过程中未见严重不良反应。结论：ETV可显著改善代偿期乙肝肝硬化患者肝功能状态，从而改善血清TH水平，且相对安全。

肝硬化;恩替卡韦;代偿期;甲状腺激素;肝功能

血清甲状腺激素(TH)人体的重要激素之一，在促进机体正常发育、物质能量代谢方面有重要意义。肝脏作为机体最主要的脏器，对TH的代谢灭活、降解转化起着重要作用[1-2]。当机体肝功能受损时，尤其在慢性乙型肝炎肝硬化代偿期，易引起TH降解异常、蛋白质合成受阻，造成TH紊乱，其紊乱程度与患者肝功能受损程度相关[3]。代偿期乙肝肝硬化患者肝功能减退、多发症且病死率高[4]。恩替卡韦(ETV)是一种核苷类药物，可有效抑制病毒，阻断引起肝损伤的根本原因，减轻肝纤维化进程，近年来在临床上应用广泛[5]。本研究探讨了ETV治疗代偿期乙肝肝硬化过程中对患者血清TH水平的影响，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2011年1月至2013年11月新疆医科大学第一附属医院收治的代偿期乙肝肝硬化患者67例为观察组，男35例，女32例；年龄34～68岁，平均(39.35±2.01)岁。所有患者均符合代偿期乙肝肝硬化诊断标准[6]，无甲状腺病史，且入院前均未进行过其它抗病毒治疗，未服用过影响甲状腺类的药物。同期来院健康体检者50例为对照组，其中男26例，女24例；年龄29～65岁，平均(37.18±2.24)岁。两组性别、年龄等一般资料无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法观察组给予维生素类药物、预防并处理并发症、维持电解质平衡等支持治疗，另加用ETV治疗，0.5 mg/次，1次/d，连续口服治疗24周。

1.2.2检测方法采集对照组健康体检者及观察组患者治疗前和治疗后24周时空腹状态静脉血，采用化学免疫发光法(美国Beckman Coulter.Inc公司生产的免疫分析系统)检测血清TH水平，包括总三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离总甲状腺素(FT4)及促甲状腺激素(TSH)。采用常规试验检测方法检测观察组患者肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、凝血酶原时间(PT)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)等。

1.3观察指标

观察并比较治疗前观察组和对照组血清TH水平；治疗24周后，记录观察组乙肝病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴患率，比较HBV-DNA转阴和未转阴患者治疗前后血清TH水平及相关肝功能指标变化，并记录治疗期间不良反应。

1.4统计学分析

2　结果

2.1两组治疗前血清TH水平比较

治疗前观察组血清T3、T4、FT3、FT4水平显著降于对照组，TSH水平显著高于对照组(P<0.01)，见表1。

2.2HBV-DNA转阴和未转阴者血清TH水平变化比较

治疗24周后，观察组HBV-DNA转阴49例(73.13%)，HBV-DNA未转阴18例(26.87%)。观察组HBV-DNA未转阴患者及转阴患者治疗前TH水平无统计学差异；HBV-DNA未转阴患者血清TH水平与治疗前差异无统计学意义(P>0.05)；HBV-DNA转阴者血清T3、T4、FT3、FT4水平较治疗前和未转阴者显著高升高(P<0.05或P<0.01)，TSH水平显著下降(P<0.01)，见表2。

表1　治疗前两组血清TH水平比较±s)

*P<0.01，与对照组比较。

表2　观察组治疗前后血清TH水平比较±s)

*P<0.05，**P<0.01，与治疗前比较； #P<0.05，##P<0.01，与未转阴患者比较。

2.3HBV-DNA转阴和未转阴者肝功能指标变化比较

治疗24周后，未转阴患者肝功能指标与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前及未转阴患者比较，转阴患者血清AST、ALT、PT、TBIL水平显著降低(P<0.05或P<0.01)，ALB水平显著升高(P<0.01)，见表3。

表3　观察组治疗前后肝功能比较±s)

*P<0.05，**P<0.01，与治疗前比较； #P<0.05，##P<0.01，与未转阴患者比较。

2.4不良反应

治疗2周后，观察组出现恶心5例，头痛、眩晕等3例，但均比较轻微，未进行特殊治疗，后期上述症状自行消失且未复发，血气分析未发现有乳酸酸中毒患者。所有患者均按照计划完成治疗。

3　讨论

TH是与肝脏有密切关系的重要激素之一。肝脏既是生成TH结合蛋白场所，也是TH的主要灭活场所，TH水平可作为判断肝功能的重要指标，对评价慢性肝病的疗效及预后具有重要意义[7]。肝功能受损时，肝细胞功能被抑制，肝组织5’-脱碘酶活性降低，甲状腺退变萎缩；T4向T3转化发生障碍，而转化为无活性的rT3；FT3也随之下降，最终引起代谢及分泌紊乱，影响机体物质能量代谢[8]。本研究结果显示，治疗前观察组患者血清FT3、T3、FT4、T4水平明显低于对照组，而TSH水平明显高于对照组，提示TH水平紊乱，与韩放等[9]研究结果一致。

HBV-DNA复制导致肝脏长期处于炎症状态，也是导致肝硬化的主要因素[10]。乙肝肝硬化治疗的关键是进行抗病毒治疗，抑制HBV-DNA复制，使其降至不可测水平，从根本上阻止肝硬化的发生和发展[11]。ETV是一种具有强效、低耐药性的环戊酰鸟嘌呤核苷类似药物，已经被列为治疗代偿期乙肝肝硬化的一线药物。ETV对HBV-DNA多聚糖具有强效抑制作用，其磷酸化转变为较高活性的三磷酸盐，通过与HBV-DNA多聚糖的天然底物竞争，阻断HBV-DNA负链的复制及正链合成，有效治疗失代偿期乙肝肝硬化患者[12]。目前，有关ETV抑制HBV-DNA复制后机体TH水平的变化尚未得到系统研究。本研究结果显示，治疗24周后观察组有49例患者HBV-DNA转阴，18例患者未转阴。治疗后，转阴患者血清T3、T4、FT3、FT4、及肝功能指标ALB水平显著高于治疗前及未转阴患者，而TSH及肝功能指标AST、ALT、PT、TBIL水平显著低于治疗前及未转阴患者，提示ETV治疗能改善乙肝肝硬化代偿期患者肝功能和抗病毒活性，从而改善血清TH水平，与国内外报道[13-14]一致。此外，陈小琴等[15]研究显示不良反应发生率为5%，无严重不良反应，与本研究中观察组结果一致。但由于样本量偏小，ETV用药安全性仍需进一步探讨。

综上所述，ETV可通过抗病毒治疗抑制HBV-DNA复制，显著改善代偿期乙肝肝硬化患者血清TH水平，调节患者肝功能，治疗过程中无严重不良反应，疗效确切安全，为代偿期乙肝肝硬化的治疗提供依据，值得临床推广应用。

[1]王丽杰,郝礼森,杨文军,等.非酒精性脂肪性肝病患者甲状腺激素水平变化及其与肝纤维化的关系[J].实用医学杂志,2011,27(21):3874-3876.

[2]孙丹凤,宣华,谢新生.血清甲状腺素检测对肝硬化患者的临床意义[J].中西医结合肝病杂志,2013,23(5):299-300.

[3]朱刚剑,苏传真,王健,等.恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化患者过程中血清甲状腺激素的变化[J].实用医学杂志,2013,29(3):461-463.

[4]Kruse RL,Kramer JR,Tyson GL,etal.Clinical outcomes of hepatitis B virus coinfectionin a United States cohort of hepatitis C virus-infected patients[J].Hepatology,2014,60(6):1871-1878.

[5]郭翔,王春雨.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的近期疗效观察[J].实用肝脏病杂志,2010,13(4):297-298.

[6]中华医学会传染病与寄生虫病学分会,肝病学分会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.

[8]刘建国.肝硬化患者血清甲状腺激素水平与肝纤维化指标的临床意义[J].实用中西医结合临床,2011,11(3):74-75.

[9]韩放,于慧,宋秋苓.甲状腺激素水平在肝脏疾病诊断中的意义[J].中国实用医药,2011,6(6):77-78.

[10]Friedrich-Rush M,Buggish P,de Knegt RJ,etal.Acoustic radiation force impulse imaging for non-invasive assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat,2013,20(4):240-247.

[11]Rawat S,Clippinger AJ,Bouchard MJ.Modulation of apoptotic signaling by the hepatitis B virus X protein [J].Viruses,2012,4(11):2945-2972.

[12]徐京杭,于岩岩,斯崇文,等.马来酸恩替卡韦片治疗HBeAg阴性慢性乙肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究48周结果[J].中华肝脏病杂志,2012,20(7):512-516.

[13]Vigano M,Martin P,Cappelletti M,etal.HBV-associated cryoglobulinemic vasculitis:remission after antiviral therapy with entecavir[J].Kidney Blood Press R,2014,39(1): 65-73.

[14]王驭风,夏澍,钱卫.核苷类抗病毒药物治疗乙肝肝硬化患者的疗效分析[J].实用临床医药杂志,2013,17(14):43-45.

[15]陈小琴，林志刚.恩替卡韦治疗老年失代偿期乙肝后肝硬化的疗效分析及不良反应观察[J].中外医学研究，2015，13(33)：11-12.

(学术编辑：刘凤君)

The antiviral effect of Entecavir on serum levels of thyroid hormone and liver function in patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis

ZHANG Li-juan

(InfectiousDiseasesDepartment,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,Xinjiang,China)

Objective：To investigate the effect of Entecavir (ETV) on serum levels of thyroid hormone (TH) in patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis.Methods：A total of 67 patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis were recruited as the observation group,and were administrated with entecavir in addition to supportive treatment and maintaining fluid and electrolyte acid-base balance.Another 50 healthy participants were included as the control group.Serum levels of TH between the observation group and the control group,and levels of serum TH and liver function indexes between patients with HBV-DNA negative conversion and without HBV-DNA negative conversion after treatment were compared.Results：There were 49 cases with HBV-DNA negative conversion and 16 cases without HBV-DNA negative conversion in the observation group after treatment.The serum levels of total triiodothyronine (T3),total thyroxine (T4),free triiodothyronine (FT3),free thyroxine (FT4) and albumin (ALB) were higher in those with HBV-DNA negative conversion than those without HBV-DNA negative conversion and those before treatment (P<0.05 orP<0.01),and serum levels of serum thyroid stimulating hormone (TSH),aspartate aminotransferase (AST),alanine aminotransferase (ALT),prothrombin time (PT) and total bilirubin (TBIL) were significant lower in those with HBV-DNA negative conversion than those without HBV-DNA negative conversion and those before treatment (P<0.05 orP<0.01).There was no serious adverse reaction reported in the observation group.Conclusion：ETV is effective and safe to improve the serum levels of thyroid hormone and liver function in patients with hepatitis B virus-related compensated cirrhosis.

Cirrhosis;Entecavir;Compensated stage;Thyroid hormone;Liver function

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.03.037

2016-01-29

张丽娟(1974-)，女，硕士，主治医师。E-mail：lifei7433@163.com

时间：2016-6-1617∶46

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160616.1746.074.html

1005-3697(2016)03-0416-03

R575.2

A