3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成方法的改进*

张杭进 ， 李敬芬

(湖州师范学院　生命科学学院, 浙江　湖州　313000)



3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成方法的改进*

张杭进 ， 李敬芬

(湖州师范学院生命科学学院, 浙江湖州313000)

通过对3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在超声波辅助下合成工艺条件的研究，在单因素试验和正交试验的基础上，探讨了反应温度、时间、功率、催化剂四个因素对目标产物产率的影响。结果表明：以没食子酸和甲醇为原料，浓硫酸为催化剂，碳酸二甲酯为甲基化试剂，超声反应时间为3 h，超声功率为95 W，水浴温度为70 ℃，总产率可达48.6 %。此工艺能够缩短时间，减少污染，提高产率。

3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯； 没食子酸； 超声波； 合成

3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯，分子式：C9H10O5，是一种肝脏类药物的中间体，[1]21-24 [2]25-28可作为一种药物，对抗血小板的凝集，可以治疗心脑血管梗塞，短暂性局部缺血，过敏及哮喘等[3]48-52。目前，3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯国内销售价格比较昂贵。随着对药物研究的不断深入，3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯将受到更多的关注，通过对其合成方法进一步改进或是进行结构修饰，以获得更有价值的保肝类药物。目前主要合成方法是酸与醇在催化剂的作用下经酯化反应脱水形成目标产物[4]64-66 [5]89-91。为适应绿色化学的需要，本研究采用超声波辐射技术，使用“绿色试剂”碳酸二甲酯代替毒性较大的硫酸二甲酯进行甲基化反应，毒性小、对环境污染较少，以此探索一种简便高效的3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成方法，提高产率，并实现绿色环保的目标。

一、材料与方法

(一)仪器与试剂

FA1104型电子天平、DZF-6050型真空干燥箱、SK2510HP超声波清洗仪、WQF-510/520型傅里叶变换红外光谱仪、RE-52AA型旋转蒸发仪。实验所用试剂均为分析纯。

(二)实验方法

1.3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯的合成向装有回流装置的250 mL三颈烧瓶中，加入没食子酸10 g、甲醇35 ml及一定量的催化剂浓硫酸，混合均匀，加入几粒沸石，安装装置，放入超声波清洗仪，设定一定温度、一定时间、一定功率。再通过旋转蒸发仪减压蒸馏回收剩余的甲醇。

2.3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成将旋蒸后的残液倒入烧杯中，加入40 ml 左右的水，并加入适量的氢氧化钠溶液，不断用玻璃棒搅拌并测量其 pH值，同时对照比色卡使之呈中性中和。用天平称取12 g的硼砂作保护试剂和调好的中性溶液一并加到三颈烧瓶中，在加热套下控制温度在25 ℃，搅拌下慢慢滴加氢氧化钠溶液(由4 g NaOH和25 mL水配制)和5.695 ml碳酸二甲酯，搅拌反应后，将所得的反应液用适量的三氯甲烷(30 ml左右)提取副产物3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯后，取上层液体，萃余液用40 mL乙酸乙酯提取，取下层液体。提取液经减压蒸馏乙酸乙酯(bp：77 ℃)后，析出产品，经洗涤，干燥后得白色固体，即为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。目标产物合成路线如图1所示：

图1　目标产物合成路线

(三)测量方法

没食子酸C7H6O5在超声波作用下与甲醇反应合成3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯，再在甲基化试剂下得到3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯C9H10O5，称出该目标产物就得到实际产量。在这一系列反应过程中，三者之间的比例都是1∶1∶1的，其中，没食子酸的摩尔质量为170，而目标产物的摩尔质量为198，再加上已知原料药m1的质量，就可以根据比例算出理论产量m2=m1×198/170，从而得出：产率=实际产量/理论产量×100 %。

二、结果与讨论

(一)单因素实验结果分析

1.温度对产率的影响温度对产率的影响见表1，从表1可知：保持其他条件不变，随着温度上升，产率先递增后下降，在70 ℃时产率最高，由此可说明温度起着决定性作用。温度太高，反应物易挥发而使产率降低；温度太低，反应就不能正常进行了。

2.反应时间对产率的影响时间对产率的影响见表2，从表2可知：保持其他条件不变，超声时间达到3 h时产率最高。这说明反应时间并不是越长越好，有可能是反应时间太长使得反应物分解跑掉，降低产率；如果反应时间太短，不能充分在回流冷凝管中接触反应，自然也就不能使反应物很好地混合反应，因此，合适的反应时间是必须的。

3.催化剂用量对产率的影响催化剂用量对产率的影响见表3，从表3可知：保持其他条件不变，使用0.8 ml浓硫酸时产率最佳，说明催化剂用量不是越多越好。

4.超声波功率对产率的影响超声功率对产率的影响见表4，从表4可知：保持其他条件不变，超声功率达95 w时产率最高，但是超声功率对产率的影响不大。

(二)正交实验

选择反应温度A、超声功率B、反应时间C、催化剂用量D这4个因素，每个因素选择3个水平，进行四因素三水平的正交设计实验，进行9组实验，并对每一种因素的影响大小，合成产率的高低进行分析，从而得出合成3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的最佳的催化剂用量、反应温度、反应时间、超声波输出功率。编制因素水平表见表5。

据表格分析，通过极差大小可以判断，影响显著的因素依次为A(温度)、C(反应时间)、D(催化剂用量)，其中B(超声波功率)影响最小，再根据每一因素中对应K的最大值，可以确定最优组合，即A2B2C2D2。

(三)优化条件下的重复实验结果

在正交设计所得的最佳条件下对A2B2C2D2组合进行重复实验，结果见表6。由表6可知，最佳条件下的平均产率为48.55 %。

表6　正交设计最佳反应条件下重复实验结果

(四)产物的结构表征分析

产品红外谱如图2：

图2　红外光谱分析

1 614.06 cm-1，1 535.19 cm-1为芳环骨架振动；868.26 cm-1，766.42 cm-1为取代芳环上的C-H面外弯曲振动；在2 000--1 850 cm-1一组倍频，其个数和形状判断苯环四取代；1 695.35 cm-1为芳香酯的C=O伸缩振动；1 263.99 cm-1，1 211.25 cm-1为芳香酯类的C-O-C的不对称伸缩振动；3 200 cm-1左右为酚的O-H伸缩振动；1 050.39cm-1，1 000.09cm-1为芳香醚类的C-O-C的对称伸缩振动；2 879.49cm-1为-CH3反对称伸缩振动。以上数据与标准谱图基本吻合。

结合目标产物外观呈微黄色、粉末状，熔点111.4 ℃，基本符合文献记载。故判定实验所得产物为3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。

三、结　语

本实验采用正交试验法确定了本实验的主次影响因素依次为：反应温度>反应时间>催化剂用量>超声波功率。最优化工艺条件确定为：超声清洗仪反应时间为3 h，超声功率为95 W，水浴温度为70 ℃，浓硫酸用量为0.8 mL。碳酸二甲酯为5.695 mL。在此条件下，3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯总产率可达约48.6 %。实验中用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，与传统的硫酸二甲酯的产率相当，而且对环境无污染，对于在生产操作中，毒性小，更安全。

[1] 李付丽,吴鑫颖,邱树毅,等.没食子酸烷基酯的研究现状[J].酿酒,2013(6).

[2] 林炳旺,殷树梅,潘翠莲,等.医药中间体3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成工艺改进[J].化工中间体,2009(4).

[3] 常连举,张宗和.没食子酸的制备与应用综述[J].生物质化学工程,2010(4).

[4] 王连福.酯化方法及催化酯化中催化剂应用的研究进展[J].天津药学,2014(6).

[5] 彭艳丽,郭翠红,陈银霞,等.酯类化合物合成方法探究[J].山东化工,2015(15).

Improvement on Synthesis Technology of 3,4- Dihydroxy -5-Methoxy Methyl Benzoate

ZHANG Hang-jin , LI Jing-fen

(Institute of Life Science, Huzhou Univessity, Huzhou 313000, China)

By studying assisted synthesis of 3,4- dihydroxy -5- methoxy -methyl benzoate on the Ultrasonic,this article,on the basis of single factor extraction test and orthogonal test, discusses the effect of various reaction conditions on yield investigated, such as ultrasonic radiation power, temperature, time, catalyst and so on. Experimental results show the best condition that when the reaction time is 3 h, ultrasonic radiation power is 95 W, bath temperature is 70 ℃, sulfuric acid as catalyst, dimethyl carbonate as methylating reagent, gallic acid and methanol as raw materials, the yield can be up to 48.6 %. This process is faster, more efficient and has less pollution under the ultrasonic radiation.

3,4- dihydroxy -5- methoxy-methyl; ultrasonic; synthesis; sulfuric acid

2016-05-31

本文系2012年度浙江省自然科学基金项目“基于拮抗H1受体的左旋哌嗪类化合物的设计、合成和抗过敏构效关系研究(Y12H300003)”和2015年度湖州师范学院“大学生创新创业训练计划”实验室开放项目“医药中间体3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯合成工艺改进”的成果之一。

张杭进(1994-)，女，河南信阳人，2013级制药工程专业本科生, 主要从事有机化学研究；李敬芬(1964-)，女，河北宁河人，教授，主要从事有机化学研究。

0623.65+2

A

1672-2388(2016)03-0076-04