华蟾素经肝动脉栓塞灌注给药治疗中晚期原发性肝癌的系统评价

田怀平　杨宇　杨萍　唐跃年



华蟾素经肝动脉栓塞灌注给药治疗中晚期原发性肝癌的系统评价

田怀平杨宇杨萍唐跃年

目的用Meta分析的方法系统评价华蟾素经肝动脉化疗栓塞术灌注给药治疗中晚期原发性肝癌的疗效及安全性。方法计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CBM和CNKI数据库，检索时限为从建库至2015年12月，收集华蟾素经肝动脉栓塞术治疗中晚期原发性肝癌的临床试验。由两位研究者按照纳入与排除标准，独立进行文献筛选、资料提取和纳入研究的方法学质量评价，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，并对发表偏倚进行检验。 结果最终纳入7项研究，共计360例肝癌患者。Meta分析结果显示：华蟾素经肝动脉栓塞术灌注治疗中晚期原发性肝癌，疗效和化疗药物肝动脉化疗栓塞治疗相当，但能够明显改善生活质量，减少部分不良反应。 结论华蟾素经肝动脉化疗栓塞灌注给药治疗原发性肝癌是一种较好的治疗方案。

原发性肝癌；华蟾素；肝动脉化疗栓塞；Meta分析；系统评价

原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)是恶性程度最高的肿瘤之一，每年全球新发病例约75万人，死亡病例约70万人[1]。肝动脉化疗栓塞等介入疗法是中晚期肝癌公认的首选治疗方法[1-2]。经导管动脉化学栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)将化疗药物直接作用于肿瘤组织，抗肿瘤作用增强，但局部用药存在并发症等问题[3]。目前，TACE治疗PLC的研究热点之一是筛选可局部使用的增强疗效，降低不良反应，改善患者生存质量的药物[4]。

华蟾素是中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍表皮中的提取成分，对多种肿瘤具有明显的治疗作用，能够提高机体免疫力，对放化疗具有一定的增效减毒作用，可提高患者生活质量，延长生存时间[5]。有多项研究报道[6-12]，华蟾素可以通过TACE栓塞术灌注给药治疗肝癌，本研究对此进行Meta分析，为临床决策提供参考依据。

1　资料与方法

1.1资料检索

检索PubMed、Medline、The Cochrane Library、EMbase、中国期刊全文数据库、中国维普数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库，收集所有华蟾素经TACE栓塞术灌注给药治疗PLC的临床试验。采用主题词、关键词检索，结合文献追溯等方法。英文检索词：liver cancer、hepatocellular carcinoma、cinobufacini、huachansu、transcatheter arterial chemoembolization、TACE、clinical trail组合。中文检索词：肝癌、原发性肝癌、华蟾素、肝动脉介入化疗栓塞、肝动脉化疗栓塞等。文种限中、英文，检索时限为从建库至2015年12月。同时，手工追索纳入研究的参考文献。

1.2筛选标准

(1)所有病例为经临床、超声、CT或MRI以及血清甲胎蛋白检测和经皮肝穿刺活检确诊为原发性肝癌患者；(2)无年龄、性别限制，无重要脏器功能障碍及远端转移，近1个月未接受抗肿瘤治疗者。

1.3干预措施与结局指标

干预措施：试验组为华蟾素经TACE栓塞术灌注给药的治疗方案(简称TACE华蟾素组)；对照组为TACE化疗药物栓塞组(简称TACE化疗组)，给药方案包括表阿霉素、氟尿嘧啶类药物5-Fu+顺铂DDP+表阿霉素EPI/阿霉素ADM。试验组和对照组都使用40%碘化油进行远端栓塞，注入明胶海绵条近端栓塞，采用灌注给予华蟾素或者化疗药物。

主要结局指标：近期疗效和远期疗效。次要结局指标：生活质量和不良反应发生情况。近期疗效按实体瘤疗效评价标准判断，分为完全缓解、部分缓解、稳定和恶化。以完全缓解人数+部分缓解人数统计有效率，完全缓解人数+部分缓解人数+稳定人数之和计算疾病控制率。远期疗效指标为生存率。治疗前及治疗后查血甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)。生活质量评定采用卡氏评分法。不良反应按WHO统一标准评价。

1.4文献质量评价

采用Cochrane 手册5.0版偏倚风险评估工具[13]，两位研究者各自独立评价纳入文献质量。评价内容：(1)随机分组方法是否正确；(2)分配隐藏是否采用；(3)是否盲法；(4)结局指标的评估是否盲法；(5)结果数据是否完整(是否描述失访、退出人数，是否进行了意向性分析)；(6)报告结果是否存在选择性；(7)其他偏倚。以上各条目按“是”(低偏倚风险)得1分、“不清楚”及“否”(高偏倚风险)不得分。

1.5统计学处理

采用RevMan 5.2软件进行分析，计数资料计算比值比(odds ratio，OR)及其95%置信区间(confidence interval, CI)；计量资料计算均数差值(mean deviation，MD)和标准化均数差(standard mean deviation，SMD)及其95% CI。假设检验采用Z检验，用Z值和P值表示。各纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验。如果各研究间同质，使用固定效应模型；若各研究间存在异质性，使用随机效应模型。并对纳入研究进行发表偏倚分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1纳入研究的一般状况及方法学质量评价

初检出有关文献139篇。其中Pubmed数据库19篇、Cochrane图书馆1篇、中文数据库合计119篇。经去重、阅读文题和摘要，初筛出36篇文献。逐篇仔细阅读全文进一步筛选，排除空白研究、非临床试验、不同干预方式、数据不完整的文献。最终纳入7项研究[6-12]进行Meta分析，共360例PLC患者，其中华蟾素经TACE栓塞灌注给药治疗组180名患者，TACE化疗组180名患者。纳入研究的基本情况和方法学质量评价结果见表1。

2.2Meta分析结果

2.2.1近期疗效和远期疗效 近期疗效通过完全缓解率、部分缓解率、稳定率、恶化率、有效率和疾病控制率评价，纳入的5项研究[7，9-12]间无异质性(n=259，I2=0%)，采用固定效应模型，两组研究的差异无统计学意义(P>0.05)。远期疗效通过半年生存率、1年生存率、2年生存率和3年生存率进行评价，纳入的4项研究[9-12]间无异质性(n=219，I2=0%)，采用固定效应模型，两组研究的差异无统计学意义(P>0.05)。纳入的5项研究[7，9-12]报告了AFP的降低、稳定和升高人数，两组的差异同样无统计学意义(P>0.05)。研究结果提示，两组疗效无显著性差异(P>0.05)，华蟾素通过TACE给药可以达到TACE栓塞化疗的同等效果。详见表2。

2.2.2生活质量评价化疗方案的要素之一是患者生活质量。2项研究[7，10](n=86)报告了患者生活质量，各研究结果间异质性较小(I2≤50%，P>0.05)，采用固定效应模型合并，结果提示，同TACE化疗组比较，华蟾素经TACE给药治疗可以明显改善患者生活质量(P<0.05)。见表3。

表1　纳入研究的基本情况

表2　TACE华蟾素组和TACE化疗组疗效的Meta分析结果

表3　TACE华蟾素组和TACE化疗组生活质量Meta分析结果

注： 与TACE化疗组相比，aP<0.05，差异有统计学意义。

表4　TACE华蟾素组和TACE化疗组药物安全性评价Meta分析结果

注： 与TACE化疗组相比，aP<0.05，差异有统计学意义。

2.2.3药物安全性4项研究[7-8，11-12](n=190)报告了各级不良反应发生人数代表的药物安全性情况，分亚组提取有效数据。结果提示，在肝脏毒性0级和1级不良反应、血液系统0级不良反应、发热、白细胞下降和血小板下降等骨髓抑制发生方面，华蟾素经TACE给药灌注治疗的不良反应发生率显著低于TACE化疗组(P<0.05)。在消化道和肾脏毒性反应等方面，两组的差异无显著性(P>0.05)。和TACE化疗组比较，华蟾素经TACE给药治疗能显著减少部分不良反应的发生(P<0.05)。详见表4。

3　讨论

原发性肝癌的血管供应90%～95%来源于肝动脉，由于肝脏肿瘤血管侧枝循环的形成，降低了肝癌细胞对化疗药物的敏感性，阻碍了TACE疗效的进一步提高[14]。常规TACE使用化疗药物灌注栓塞给药治疗原发性肝癌，需要反复多次进行，TACE治疗阻断了肝动脉，患者极易出现栓塞综合征，易引起发热、恶心呕吐、右上腹部(肝区)疼痛、肝脏酶水平升高等，严重影响了生活质量和疾病恢复[15]。TACE联用以华蟾素、艾迪、康艾注射液为代表的扶正祛邪中药全身用药[16]，起到了一定的改善作用。在中国，原发性肝癌的高发病率与慢性乙型肝炎病毒的高感染率有一定关系[17]。华蟾素对乙肝和肝癌均有效，可通过静脉滴注、华蟾素肝动脉灌注栓塞以及联合TACE等方式治疗中晚期肝癌。

本系统评价合计纳入7项研究，共360名患者，提示华蟾素经TACE灌注栓塞治疗与TACE化疗药物治疗相比，疾病控制率无显著性差异，从半年生存率到3年生存率，华蟾素灌注给药能达到相同的效果，AFP值的改变情况也无显著性差异。晚期肝癌患者往往生活质量较差，华蟾素经TACE栓塞灌注治疗的患者，生活质量改善加稳定人数显著增加。与化疗组相比，不良反应的发生率减少。TACE在原发性肝癌仅为姑息性治疗手段，治疗目标为延长患者生存时间。因此，在栓塞治疗的基础上，使用具有抑制癌细胞生长、提高免疫力的中药，替代化疗药物进行栓塞灌注治疗，降低了不良反应，获得了较好的疗效[18]。本系统评价的结果也证实了这一点。

在对本系统纳入的研究进行方法学评价发现，针对晚期原发性肝癌的临床研究，实施分配隐藏和盲法相当困难。本研究纳入的所有文献都没有提及分配隐藏和盲法，影响了方法学评价质量，纳入文献方法学治疗评价普遍为中等。另外，纳入的研究普遍缺乏样本含量的估算。纳入研究最大样本量为80例，最小仅为20例。样本含量少可能会降低试验结果的精确度，增加Ⅱ型错误的发生率。

综上所述，华蟾素经TACE栓塞灌注给药治疗原发性肝癌，疗效等同于TACE化疗药物栓塞治疗，并有助于改善生活质量，减少不良反应，对于肝癌的治疗是一种较好的选择。希望更大样本量的临床研究进一步证实。

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(本文编辑： 韩虹娟)

Transcatheter arterial chemoembolization with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer: a systematic review

TIANHuai-ping,YANGYu,YANGPing,etal.

PharmacyofDepartment,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

TANGYue-nian，E-mail：tyn2018@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of transcatheter arterial chemoembolization with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer. MethodsDatabases such as PubMed, The Cochrane Library, EMbase, VIP, WanFang Data, CBM and CNKI were searched for clinical trials on transcatheter arterial chemoembolization(TACE) with cinobufacini infusion for advanced primary liver cancer from create database to December 2015. Two researcher independently screened literature according to the inclusion and exclusion criteria, extracted data, and assessed methodological quality. Meta-analysis was performed by RevMan 5.2. ResultsSeven trials were included and involved a total of 360 patients. The results of meta-analysis showed that: The cinobufacini infusion group was equal to the chemotherapy drug TACE group in terms of short-term efficacy and long-term efficacy, improved the quality of life, caused less adverse reaction partly. ConclusionTACE with cinobufacini infusion is better choice for advanced primary liver cancer.

Hepatocellular carcinoma；Cinobufacini infusion；Transcatheter arterial chemoembolization；Meta-analysis；Systematic review

200092上海交通大学医学院附属新华医院药学部

田怀平(1974- )，女，硕士，主管药师。研究方向：临床药学、循证药学。E-mail：thp1998@126.com

唐跃年(1958- )，大专，副主任药师。研究方向：临床药学、循证药学。E-mail：tyn2018@163.com

R735.7

Adoi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.10.004

2016-03-27)