阿尔兹海默病致病机制及环境对其发病影响

黄　鑫，高旭东，梁剑平，郝宝成，郭文柱

(中国农业科学院 兰州畜牧与兽药研究所，农业部兽用药物创制重点实验室，甘肃省新兽药工程重点实验室，甘肃 兰州 730050)



阿尔兹海默病致病机制及环境对其发病影响

黄鑫，高旭东，梁剑平，郝宝成，郭文柱

(中国农业科学院 兰州畜牧与兽药研究所，农业部兽用药物创制重点实验室，甘肃省新兽药工程重点实验室，甘肃 兰州 730050)

目前全球人口老龄化问题日益加剧，神经退行性疾病是威胁老年人身体健康的重要疾病之一，神经退行性疾病的治疗也一直是医疗领域的难题，阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)最为常见.大量文献就其致病机理及治疗药物有比较详细的研究，但就环境对其致病的影响因素研究较少.文章基于AD致病机制，重点研究环境对AD的影响，为AD的防治工作提供参考依据.

环境影响；阿尔兹海默病；神经退行性；过渡金属元素

目前，全球人口老龄化严重，威胁老年人健康的疾病主要有心血管疾病[1]、脑卒中[2]、糖尿病[3]、阿尔兹海默病[4]、帕金森[5]等.经相关部门统计，脑卒中、心脏病、癌症和慢性阻塞性肺病是引起中老年人死亡的主要原因，神经退行性疾病发病率较高，其危害已经明显超过癌症等疾病.

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease) 是一类慢性、进行性神经疾病.无论其病变部位和病因是否相同，其中枢神经细胞退行性病变及细胞丢失均是该类疾病的共同特征.神经退行性疾病大体分为急性和慢性两种，前者多指脑卒中和脑损伤等疾病，后者多指阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington’s disease, HD)等疾病.

1　阿尔兹海默病主要的致病机制概述

阿尔兹海默病(AD)又称老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的中枢神经系统退行性疾病.AD是全球致死率较高的疾病之一，临床表现为认知、记忆、语言、活动能力等障碍，可改变患者人格及行为等.近年来，老年人患神经退行性疾病人数增加，以日常活动能力和认知能力下降为主，该类疾病以阿尔兹海默病最为典型[6].为了研究适用于阿尔兹海默病治疗的药物以及建立行之有效的治疗手段，现代医学必须研究清楚其致病机理，从而可以防治该疾病的发生.

脑血管病、遗传因素、药物及其他物质中毒、精神状态、环境等因素可诱发AD发生.AD主要病理改变为老年斑、神经原纤维缠结及大量神经元丧失，主要发生在前脑基底、海马和大脑皮层.AD的致病机制较为复杂，对AD的具体发病机制尚未阐明.我国现在研究AD发病机制有许多优秀团队，特别是华中科技大学、清华大学、中国科学院生物物理研究所等团队.结合目前发病症状及相关研究结果可提出β-淀粉样蛋白异常沉积、胆碱能损伤学说、Tau蛋白过度磷酸化、氧化应激、炎症机制以及胰岛素信号传导通路障碍等假说[8].

1.1β-淀粉样蛋白异常沉积

在导致AD发病的诸多致病因素中，淀粉样蛋白级联假(ACH)说最有影响力[7].ACH提出β-淀粉样蛋白(Aβ)可导致老年斑形成以及神经纤维缠结(NFT)、神经细胞凋亡，对神经系统具有特异毒性，进一步诱发炎症变化，患者记忆力下降，导致AD的发生.Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP) 经β-和γ-分泌酶的蛋白水解作用而产生的含有39～43个氨基酸的多肽，其中可溶性的Aβ40和不溶性的Aβ42是Aβ的两种主要类型.导致AD发病的机制通常分为两种，家族型和散发型.家族型主要是因为产生过多的Aβ并不断积累发病；散发型主要指受到遗传因素及环境因素而诱发Aβ产生过量，最终致病.Aβ的神经毒性可以是神经细胞凋亡引起胆碱能神经系统损伤，APP断裂产生Aβ时，释放出自由基，使细胞脂质过氧化、膜蛋白损伤，进而影响神经细胞膜结构与功能[8].

1.2Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白是一种微管相关蛋白，是维持神经元骨架的重要分子，主要存在于神经元的轴突中.AD患者脑内Tau蛋白大约是正常人的3～4倍，AD患者脑中受神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引起突触丢失神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变.有研究发现，Aβ毒性作用需要Tau蛋白介导[9]，Tau蛋白异常可导致AD患者神经细胞变性、记忆力降低.王建枝团队[10-12]在对AD发病机制研究中在Tau蛋白过度磷酸化方面做了大量研究，发现同时Tau蛋白过度表达可是细胞抵抗由糖原合酶3β介导(GSK-3β)的细胞凋亡，阐述了Tau蛋白过度磷酸化通过底物竞争机制保护生存因子β-连环素达到抗凋亡作用.经过大量研究发现，过度磷酸化的Tau蛋白可以使细胞功能与结构受损，导致神经元发生慢性进行性变性.

1.3胰岛素信号传导通路障碍

胰岛素信号传导通路通常有4种，其中PI3-K/PKB途径是主要的信号传导通路，该通路被激活后可以抑制糖原合酶激酶-3(GSK-3)的活性.由此可见,胰岛素信号传导通路可以影响Tau蛋白磷酸化.此外，胰岛素可加速的Aβ的细胞内运输和干扰其降解，对β-淀粉样蛋白异常沉积有影响.近年来关于胰岛素及其信号传导通路与AD关系的研究迅猛发展.有研究调查，AD患者的糖耐量异常，其空腹血糖、胰岛素含量均高于常人.首都医科大学王蓉等[13-14]在研究AD发病机制及危险因素时，认为糖尿病是AD发病的危险因素之一，提出胰岛素不仅可以降低血糖，还具有神经营养作用.G Stennis等[15]也提出胰岛素可以减缓AD患者临床症状，可用于延缓AD病情发展.

1.4其他

许华曦等人[16]就AD的发病机制进行大量研究，研究发现脑缺血及脑卒中可以增加患AD的风险，并阐明了与AD密切相关的β-分泌酶和γ-分泌酶组成蛋白的转录调控机制以及ApoE在AD发病中的生化机制.清华大学施一公[17]团队对γ-分泌酶结构进行了深入研究，并于2015年在Science上发表重要文章，首次报道了分辨率高达3.6埃的“剪接体”分子结构.这对进一步研究γ-分泌酶工作机制及AD发病机制具有重要意义.此外，中国科学院赫荣乔[18]团队在给猕猴喂食甲醇(甲醛前体化合物)时发现猕猴记忆力显著降低，猕猴脑内出现Aβ沉积、Tau蛋白异常磷酸化，这表明甲醛代谢异常可以导致AD发病.

由于该病发病机制复杂，目前比较推崇β-淀粉样蛋白异常沉积学说，对Tau蛋白过度磷酸化学说及其他假说也有较多研究.然而，AD作为一种神经性复杂疾病，单一的发病机制并不能够完全说明其发病原因，因此诸多研究人员将其多种发病机制假说进行关联性说明.以目前公认的AD发病假说为依据，应侠等[19]总结了有关AD的发病机制假说图谱， AD发病通路是多重交叉联系且相互影响.其中，有几个危险致病基因与AD发病有重要的联系，如早老素基因(PSEN1、PSEN2)、载脂蛋白E基因(ApoE)和淀粉样前体蛋白基因(APP)等.

2　环境对阿尔兹海默病的影响

根据对阿尔兹海默病发病机制的研究，发现环境(自然环境和人文环境)可以引发AD，其中以工作环境和生活环境对其发病影响最为明显.相关研究人员对美国的260万份死亡病例进行了研究分析，结果表明，由阿尔兹海默病等神经退行性疾病引起的死亡数量较大，且死者生前为农民、电焊工人、理发师等.

图1　AD的发病机制假说图[19]

AChE：乙酰胆碱酯酶；AKt：丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；APP：淀粉样前体蛋白；ApoE4：载脂蛋白E4 基因；BACE：Aβ裂解酶；BuChE：丁酰胆碱酯酶；C99：C 段99 个氨基酸片段；CKD5：细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5；ERK2：细胞外信号调节激酶；GSK-3：糖原合成激酶3；NMDA：N-甲基-D-天冬门氨酸；MG：小胶质细胞；P25：微管聚合促进蛋白；PKC：蛋白激酶C；PSEN1/2：早老素基因；ROS：氧自由基

2.1自然环境因素

2.1.1过渡金属元素

过渡金属又称过度元素，指元素周期表中d区的一系列金属元素.过渡金属元素可以直接与蛋白质结合，也可以形成簇合物后与蛋白质结合，脑内过度金属(铜、锌、锰、铁等)异常沉积及代谢紊乱可以诱发多种神经退行性疾病[20].

表1　部分过渡金属元素的生物学作用[21]

有调查显示，电焊工人、理发师、银行收银员、机器维修师等通常会在工作中接触或吸入不同的有害化学物质，其死于阿尔兹海默病的危险最高.经过对患者尸检发现，其脑内有残留大量Cu、Zn、Fe等过渡金属元素的异常沉积，Cu2+在生物体的基本生理过程中起着关键作用，然而人体摄入过量的Cu2+可引起肝、肾功能损害、血压升高、损害中枢神经系统导致阿尔兹海默病等神经进行性疾病的发生[22-23].现代医学普遍认为Cu2+等过渡金属元素与Aβ多肽沉积有关，而Aβ多肽的聚集和沉积与阿尔兹海默病又紧密相关[24～25].如AD发病机制假说图(图1)中过渡金属元素Cu、Zn、Fe导致AD发生.

2.1.2空气污染

20世纪40年代，美国洛杉矶就曾爆发烟雾事件，造成人们呼吸系统出现疾病，继而恶化至思维混乱、肺水肿等.英国伦敦烟雾事件、日本四日市废气事件等空气污染事件发生.现在工业不断发展，随之而来的是空气污染更为严重.现在人们比较关心的是雾霾问题，空气污染不仅会对人体呼吸系统造成危害，还会对人体的免疫系统造成损伤，严重者可以危害人体中枢神经系统[26].

美国学者研究发现，长期生活在PM2.5环境中的人脑总容量较低，可导致脑萎缩等病症出现，其患有隐匿性脑梗死、脑卒中、AD等几率高于常人，PM2.5每增加2-μg/m3与总脑容量下降0.32%和隐匿性脑梗死发生率增加46%有关[28].

空气中成分比较繁复，其中含有PM2.5(直径<0.1 μm细颗粒)、UFPM(直径小于0.1 μm的超细颗粒)、臭氧、一氧化氮、一氧化碳以及金属物质等达到一定含量时，通过呼吸系统等途径进入人体，进而危害大脑中枢系统，引起神经炎症、氧化应激等现象造成神经元死亡.一氧化氮可以导致人体中胆碱乙酰转移酶活性降低，损害胆碱能神经元，从而造成AD发生.除此之外，一氧化氮还会造成其他神经退行性疾病[29～30].此外，还有柴油燃烧后产生的颗粒可以激活小神经胶质细胞，进而产生超氧化物歧化酶和多巴胺能神经毒素，造成神经元损伤，导致AD等神经退行性疾病的发生[31].

2.2人文环境因素

青少年时不良的生活习惯可以增加人到中年以后患有AD等神经退行性疾病的机率，北京中国人民大学中国调查与数据中心的胡以松[32]对老年痴呆病进行了流行病学调查，调查发现老年痴呆危险因素主要为年龄、文化程度、脑卒中史、性别、工作、家庭、饮酒及吸烟史等，与AD 发病有关的因素主要是年龄、文化程度、饮酒及吸烟史等.研究发现女性、吸烟者、酗酒者、文盲者AD发病率较高.

美国老年精神病学会(AAGP)在对高血压、高血脂、脑卒中、糖尿病等疾病发病率调查，发现这些疾病与患者所在地域相关，造成这类现象的出现可能与其所处地域饮食文化、民族文化、生活习惯等有关，也可能与该地区某种营养缺失等因素有关.在美国AD患者中进行调查发现，大部分人均为肥胖、2型糖尿病患者，其大部分人喜欢久坐、食用高热量、高盐及高糖食品，拥有不健康的生活方式.同时，一个人所处的社会环境会对其心理形成、生活环境、家庭关系等造成影响.人的心理是大脑对现实的客观反应，环境因素可以影响人的心理、性格等形成，进而影响人的身体健康.临床研究证明，AD患者中近50%的患者伴随抑郁症[33]，Bennett等[34]也就此推测抑郁症是导致AD发生的因素之一，抑郁是AD的前驱临床表现.

有数据表明，目前出现三四十岁患有帕金森病的患者，导致该病出现了年轻化的趋势.现在年轻人由于暴饮暴食、酗酒等不良的生活习惯，导致部分人出现肥胖症状，继而引发相关疾病.2012年，由国际阿尔兹海默病协会(Alzheimer's Asso-ciation)发表的报告《2012 阿尔兹海默病现状与数据》中曾列举出肥胖是目前 AD重要致病因素[35].肥胖可诱发胰岛素抵抗产生β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白过度磷酸化.可以诱发脂肪组织产生肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6等炎症因子共同引发阿尔茨海默症[36].

也有一部分人性格易于激动，易突发心脑血管疾病，增加了患有神经退行性疾病的风险.近年来，我国帕金森病发病率呈现上升趋势，特别体现在从事脑力劳动和部分特殊职业的从事者中.经过对中青年患者的调查，发现该类人群均有不良的生活习惯史，平时有熬夜、酗酒、吸烟以及喜欢吃高热量、高营养夜宵的习惯，造成肥胖，导致患病几率上升.英国、美国等国家也相继对阿尔兹海默病进行流行病学调查，相关杂志也有报道，较差的睡眠质量和睡眠不足可引发认知障碍、造成Aβ异常蛋白积蓄，从而诱发阿尔兹海默病.

除此之外，人们长期生活在孤独、自闭、缺少关爱、情绪长期抑郁、离群独居、语言水平低的环境中会因缺乏脑力及体力锻炼，加快脑部衰竭、增加患有AD的概率.孤独、自闭等因素可以导致许多疾病，引起睡眠问题、精神压力大，通常会对酒精、药物等物质产生依赖，还会产生强迫性暴饮暴食的行为，该类人群缺乏与人交流和体育锻炼，最终可导致抑郁症、AD等疾病发生.

3　阿尔兹海默病的防治

阿尔兹海默病发病机理复杂，现在已经有许多科研机构、团队及研究人员针对其发病机制探索出治疗手段及相关药物.目前治疗主要依靠药物治疗、细胞治疗[37]、基因治疗[38]、运动治疗以及食疗等方法.AD治疗药物及手段的研究主要分为天然药物开发、化学药和生物药开发以及非药物干扰手段[39].目前天然药物已有银杏提取物、黄酮类药物在AD治疗中的应用，其可以清除体内自由基、减少脂质过氧化；石杉碱甲[40]可以抗氧化、抗炎，保护神经细胞；石菖蒲可以改善记忆力，防治痴呆等.化学药和生物药已证实他汀类药物对阿尔兹海默症有疗效.其中，匹伐他汀可降低胆固醇、缓解氧化应激造成的细胞损伤作用、减少炎症反应等作用[41].非药物干预，如进行针刺治疗[42～43]、适度运动[44～45]等方式可以减缓AD病情或预防AD发生.除此之外，人们应该避免生活在受污染的环境、做好职业保护、保持良好的生活习惯以及保持良好心态，以此来预防AD的发病.

4　展望

面对AD发病率的升高,各国医疗机构及研究人员仍没有研究出能够根治的方法，因此对AD这样复杂的疾病可以采用多管齐下的方法防治，即“早发现早治疗、联合用药、多方法协同治疗、防治并重”，从而改善患者健康情况.此外，社会也应该给予患者更多关爱，相关医疗部门也应该对患者采取心理辅导和干预治疗，同时患者也应该积极配合治疗，保持积极乐观的心态和良好的生活习惯，患者家属更要对患者合理护理，保持良好的家庭关系.

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Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Environment Affects on Alzheimer's Disease

HUANG Xin，GAO Xu-dong，LIANG Jian-ping，HAO Bao-cheng，GUO Wen-zhu

(Key Laboratory of New Animal Drug Project/Key Laboratory of Veterinary Pharmaceutical Development of Gansu Province of Ministry of Agriculture, Lanzhou Institute of Husbandry and Pharmaceutical Sciences of CAAS, Lanzhou 730050, China)

Up to date, the problem of aging has been becoming more and more serious worldwide. The neurodegenerative disease is one of the important physical diseases threatening the health of the elder. The therapy treatment of the neurodegenerative diseases has also been a main problem in the medical field. The pathogenesis and drugs on this disease are reported in many literatures, but few studies were performed on the environmental effects of this disease. Based on the pathogenesis of Alzheimer's disease, this paper focuses on the influences of environment factors on Alzheimer's disease so as to provide a reference for treating Alzheimer's disease.

Environment; Alzheimer's disease; Neurodegenerative disease; Transition metal elements

2016-05-10

兽用天然药物创新团队项目(CAAS-ASTIP-2014-LIHPS-04) (国家级基金项目).

黄鑫(1992—)，男，硕士研究生，主要从事天然兽用药开发与应用研究.

R749.1+6

A

1009-2102(2016)02-0051-06