Th1/Th2平衡与胃癌前病变危险因素及病理积分相关性分析

叶旭星 何钦 徐斌 滕卫军

[摘要] 目的 探讨Th1/Th2免疫平衡与胃癌前病变危险因素及病理积分的关系。 方法 采用酶联免疫法（ELISA）测定100例胃癌前病变患者血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量，采集、检测患者年龄、性别、HP感染、遗传、饮食结构及病理积分，并逐一进行相关性分析。 结果 HP感染患者细胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明显降低（P<0.05），IL-4明显升高（P<0.05），不良饮食结构患者IL-4的表达明显升高，INF-γ/IL-4明显降低（P均<0.05）。胃癌前病变胃镜病理积分与INF-γ/IL-4比值存在负相关关系。 结论 HP感染、不良的饮食习惯等危险因素能使人体Th1/Th2免疫发生漂移，从而导致异常增生甚至癌变。

[关键词] Th1/Th2；胃癌前病变；免疫漂移；HP感染；免疫应答

[中图分类号] R259 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）05-0001-03

胃癌的发病率与死亡率居全球恶性肿瘤第2位[1]，其发病机制尚不明确，一般认为“慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎-胃癌前病变-胃癌”是胃癌的基本演变过程[2]。胃癌前病变是从正常胃黏膜向胃癌转化过程中的一个重要阶段，具有双向转化的特点[3]，包括肠上皮化生和异型增生，主要伴存于慢性萎缩性胃炎，早期干预可有效逆转细胞向恶性发展并预防胃癌的发生。国内外多项研究证实[4-6]，肿瘤的发生与Th1/Th2平衡失调而引起肿瘤细胞发生免疫逃疫相关[7，8]。Th1/Th2免疫失衡与肿瘤形成的关系已成为国内外研究的热点[9]，本文通对Th1/Th2平衡与胃癌前病变危险因素及病理积分相关性分析，旨在探讨Th1/Th2免疫平衡在胃癌前病变过程中的作用及影响胃癌前病变的相关危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2012年6月～2014年6月，在我院中医科及消化科就诊的胃癌前病变患者100例，其中男64例，女36例，年龄18～65岁，平均（51.65±7.78）岁。诊断标准参照2012年中华医学会消化病学分会制定的《中国慢性胃炎共识意见》[10]，诊断为慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生和（或）异型增生。纳入标准： ①符合胃癌前病变诊断标准；②纳入试验前1个月内检查证实诊断；③未服用激素或免疫抑制剂者。排除标准：①1个月之内服用过抑酸药、铋剂和抗生素者；②合并有消化系统溃疡；③合并免疫系统性疾病者，如炎性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、哮喘等；④合并其他系统脏器严重病变者；⑤其他系统确诊有癌变者；⑥妊娠或准备妊娠，哺乳期妇女。

1.2 研究方法

①采取问卷调查形式分别统计胃癌前病变患者与年龄相关、性别相关、遗传相关及饮食相关的例数，并根据胃镜病理结果统计HP感染例数。②根据《中国慢性胃炎共识意见》[10]诊断标准，治疗前后分别在距幽门括约肌2～3 cm 处的胃窦、胃大弯、胃小弯及距胃角4～5 cm 处的胃体大、小弯留取活检。参照《中药新药临床研究指导原则》[11]将病理表现为萎缩、肠化、异型增生的轻、中、重分别记为1、2、3分，各部位组织得分之和为总病理积分。

1.3观察指标

患者血清细胞因子含量：抽取患者清晨空腹时外周静脉血5 mL，静置120 min，然后采用转速为3500转/min离心机离心15 min，分离血清，在-20℃下保存待查。血清Th1（IL-2、INF-γ）、Th2（IL-4、IL-6）含量采用酶联免疫法（ELISA）测定，ELISA试剂盒采用武汉博士德生物工程公司进口分装的人IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ试剂盒。

1.4 统计学方法

数据均用SPSS17.0医学统计学软件处理。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，等级资料相关性采用Spearman相关性分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 年龄对Th1/Th2平衡的影响

统计显示年龄≥40岁71例，年龄<40岁29例，年龄≥40岁与年龄<40岁的胃癌前病变患者外周血中细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表达差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2性别对Th1/Th2平衡的影响

男性与女性胃癌前病变患者外周血中细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表达均无明显差异（P>0.05），见表2。

2.3 HP感染与否对Th1/Th2平衡的影响

其中，HP感染阳性64例，阴性34例，HP感染与HP陰性胃癌前病变患者外周血中细胞因子INF-γ、IL-4、INF-γ/IL-4的表达差异均具有统计学意义（P<0.05），且与HP阴性患者相比，HP感染患者INF-γ、INF-γ/IL-4明显降低，IL-4明显升高。细胞因子IL-2、IL-6的表达差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 遗传因素对Th1/Th2平衡的影响

三代以内有恶性肿瘤病史与无恶性肿瘤病史患者分别为39例、61例，两者外周血中细胞因子IL-2、IL-4、IL-6、INF-γ、INF-γ/IL-4的表达均无明显差异（P>0.05），见表4。

2.5饮食结构对Th1/Th2平衡的影响

不良饮食结构（平均每周均有食用熏烤或腌制食物）与良好饮食结构（较少食用熏烤与腌制食物）患者分别为30例、70例，两者外周血中细胞因子IL-4、INF-γ/IL-4的表达差异具有统计学意义（P<0.05），且与良好饮食结构患者相比，不良饮食结构患者IL-4的表达明显升高，INF-γ/IL-4明显降低。细胞因子IL-2、IL-6、INF-γ的表达均无明显差异（P>0.05），见表5。

2.6 病理积分与Th1/Th2平衡相关性分析

胃癌前病变患者病理积分平均为（7.92±1.78）分，INF-γ/IL-4为（0.89±0.24），用Spearman相关分析，结果显示两者存在负相关关系（r=-0.798，P<0.01），可见INF-γ/IL-4比值是胃癌前病变病理程度的重要影响因素。

3 讨论

胃癌的发生涉及多方面因素和多个病变阶段，胃癌前病变阶段是胃癌发生发展的转折点。Th1/Th2免疫平衡在胃癌前变及胃癌的发生、发展中起至关重要的作用[12]。Th1类细胞主要分泌IFN-γ和IL-2，可以增强杀伤细胞的细胞毒作用， 主要介导细胞免疫应答；Th2类细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10和IL-13，可促进抗体产生，主要介导体液免疫反应[13]。一般情况下，人体内Th1/Th2处于动态平衡状态，当机体受到致病因素的刺激，则平衡可被打破，出现“Th1/Th2平衡漂移”[14]。Th1/Th2 平衡失调可引起肿瘤细胞发生免疫逃疫，因此Th1/Th2免疫失衡是胃癌前病变及胃癌发展的重要因素。目前大量的研究表明HP感染及不洁食物中有害物质对胃黏膜损伤的机制是免疫反应[15]，其可导致宿主出现细胞免疫应答，胃黏膜CD4+T细胞升高，其亚型Th1、Th2可分泌多种细胞因子，其中Th1分泌IFN-γ和IL-2等促炎因子，Th2分泌IL-4、IL-6等抗炎因子[16]；当促炎和抗炎因子释放失衡时可导致胃黏膜炎症损伤，参与胃黏膜病变的发生发展[17]。持续的损伤所致的慢性炎症刺激胃上皮细胞的增殖与凋亡，可引起黏膜上皮反复的退化和再生；早期二者还可达到平衡状态，经长期的炎症刺激后可导致基因表达的改变和突变，促使细胞过度异常增殖、增殖与凋亡失衡，引起胃癌前病变的发生[18，19]。本研究结果显示胃癌前病变病理表现程度与INF-γ/IL-4比值呈负相关，即胃癌前病变病理表现程度越严重，TH1/TH2平衡向TH2漂移越明显，表明Th1/Th2免疫平衡与胃癌前病变密切相关。

本研究证实胃癌前病变的危险因素（HP感染、饮食结构）与Th1/Th2免疫平衡存在相关性。HP感染患者细胞因子INF-γ、INF-γ/IL-4明显降低，IL-4明显升高；不良饮食结构患者INF-γ/IL-4明显降低，IL-4的表达明显升高，表明HP感染与不良的饮食结构均能够使Th1/Th2免疫平衡向Th2漂移。

综上所述，HP感染、不良的饮食习惯等致病因子能使人体Th1/Th2免疫发生漂移，促炎因子和抗炎因子表达失衡，从而使胃黏膜反复损伤、修复，导致异常增生甚至癌变。因此，根除HP感染[20]和改变不良饮食习惯在预防胃癌前病变的发生、发展方面具有重要作用。

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（收稿日期：2015-11-16）