中药泡腾片干法制粒工艺可行性分析

汤臣倍健股份有限公司（510663）柴金珍 黄远英 彭辉 韦经强 李灿培 殷光玲

干法制粒是把药物和辅料混合均匀，压缩成大的片状或条带状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粒子间产生结合力，其制备方法有滚压法和重压法[1]。重压法具有耗能高、效率低等缺点，与重压法相比，滚压法具有更好的生产能力，能够准确地控制操作参数和制剂原料的停留时间，润滑剂使用量也较小，所以在实际生产中多使用滚压法。干法制粒工艺在我国起步较晚，在制药领域的应用仅有十几年的历史，但国外对干法制粒工艺的研究可以追溯到19世纪末期，在制药领域的应用有60多年的历史。干法制粒技术尤其适用于不能通过湿法制粒、一步沸腾制粒等方法达到制粒目的的制剂原料，如吸湿性强的中药提取物、遇水易发生反应的酸碱辅料等。与传统的湿法制粒相比，省去了制软材、干燥、整粒的过程，工艺简单，并且克服了辅料用量大的缺点，提高了载药量。基于以上优点，干法制粒技术在中药泡腾片制剂的使用越来越得到关注与应用。

1 干法制粒设备

滚压法干法制粒机由进料斗、送料系统（垂直送料系统、水平送料系统）、挤压系统、冷却系统、整粒系统等部分组成。干法制粒的过程是先将制剂原料加入送料斗，通过送料系统送到2个滚轮间，随后制剂原料在2个滚轮之间被压制成条带状，最后通过整粒系统将条带粉碎并筛分[2]。滚轮压制的原理图如附图所示，包括制剂原料滑动区、挤压区、释放区。这中间又包括制剂原料和滚轮之间所形成的进入角、挤压角、释放角、中立角。

不同厂家供应的干法制粒机的设计有很大区别，笔者通过比较国内两家干法制粒机的应用情况，发现两者的制粒效果存在着很大的差异。干法制粒的效果在一定程度上依赖设备的设计，如滚轮直径的大小直接影响挤压角的大小，滚轮直径越大挤压角越大，因此制剂原料的挤压时间和密实度增大，条带的硬度增加，从而使颗粒的得率增加。滚轮间的间隙[3]、送料系统和滚轮表面的花纹的设计对干法制粒产品的质量也存在着一定的影响。

滚压法工艺参数包括送料速度、滚轮转速、滚轮压力等，工艺参数的设定对能否制成颗粒以及颗粒的质量有重要的影响。一般要通过预实验来摸索工艺参数，在摸索到较好的工艺参数后，可以通过正交设计等方法来获得最佳工艺参数。国外研究者已对干法制粒过程进行了比较深入的探索，但由于压制过程会导致制剂原料的性质复杂化[4]，因此选择控制干法制粒过程的参数值还得进一步研究。

1.1 送料速度 目前，干法制粒机有一级和二级两种送料系统。所谓一级送料系统是只有垂直送料系统，二级送料系统包括垂直和水平送料系统。干法制粒是一个连续的过程，因此在送料时必须保证制剂原料具有良好的连续性和均匀性。由于不同的制剂原料物理性质各不相同，如流动性、黏性等，所以在干法制粒的第一步，也就是送料，就要调节好送料速度。

1.2 滚轮压力 滚轮压力对所压制条带的硬度和颗粒的粒度、脆碎度等性质有着重要的影响。Inghelbrecht等[5]对4种不同类型乳糖进行干法制粒，考察滚轮压力、滚轮转速、垂直螺杆速度、水平螺杆转速对干法制粒的影响，发现滚轮压力对干法制粒的影响最大，其次是滚轮速度和水平螺杆转速。刘敏彦等[6]将干法制粒应用到益气养阴片中，发现干法制粒工艺参数影响的顺序为：滚轮压力＞滚轮转速＞制剂原料的传送速度。罗晓健等[7]人考察了轧轮压力、轧轮转速和浸膏粉含水量对板蓝根泡腾片颗粒得率和脆碎度的影响，比较得到影响因素的大小是：轧轮压力>浸膏粉含水量>轧轮转速。由此可见，滚轮压力在干法制粒中起着重要的作用。

1.3 滚轮转速 滚轮的转速影响生产效率，以及颗粒的得率和质量。Yusof等[8]认为滚轮的转速决定制剂原料通过滚轮间间隙的时间和数量。滚轮转速对条带的成形、颗粒的得率和脆碎度有非常重要的影响。饶小勇等[9]在感冒退热泡腾片干法制粒工艺研究中，研究了干法制粒时压轮压力、压轮转速和浸膏粉含水量对颗粒得率和颗粒脆碎度的影响。当滚轮转速设定在6～9Hz，颗粒得率随着转速增大而增加；当滚压轮转速设定在9～18Hz时，颗粒得率随着转速增大而降低。颗粒脆碎度随着滚压轮转速加快而增大，当转速大于12Hz时，颗粒脆碎度明显升高。

附图 滚轮压制原理

2 干法制粒工艺在中药泡腾片中的应用

目前，干法制粒工艺在中药泡腾片中的应用不多，一是干法制粒工艺作为新型制粒技术在我国起步较晚；二是干法制粒机设备价格较高[10]。干法制粒工艺技术较湿法制粒工艺技术中有许多的优点[11]：干法制粒可尽可能减少水分与酸碱泡腾剂物料的接触，有利于提高泡腾片的稳定性；干法制粒投入设备少、维护成本低、占地面积少、故生产成本低；工艺简单，中间环节少，既可控制粉尘飞扬又可减少粉料浪费，同时无废气排放，减少了环境污染；干法制粒最大的优势是低能耗，因干法制粒无需加湿再干燥；干法制粒无需添加任何黏合剂；中药提取物比重达不到要求，又不能加黏合剂，必须通过干法制粒工艺来完成；干法制粒后成品的粒度均匀，堆积密度增加，流动性改善及可控制崩解度，同时便于后序加工、贮存和运输。以下为干法制粒工艺技术在中药泡腾片制剂中的应用情况，详见附表1。

3 中药泡腾片干法制粒工艺的影响因素

3.1 干法制粒设备参数值 干法制粒设备参数值的大小会影响到中药泡腾片颗粒的生产效率、颗粒的力度、脆碎度、以及颗粒的得率和质量。如上“1干法制粒设备&附表1干法制粒工艺技术在中药泡腾片制剂中的应用”所述。

3.2 制剂原料的物理性质 制剂原料的物理性质对干法制粒有着重要的影响。有些制剂原料使用干法制粒效果并不好，甚至无法干法制粒。如有效成分为多糖类和皂苷类的制剂原料，在干法制粒过程中会黏附于滚轮上。制剂原料的物理性质直接决定了该药是否可进行干法制粒及所制备颗粒的质量。制剂原料的物理性质主要包括粒径与粒径分布、含水量、流动性、可压性、黏性等性质。

3.2.1 粒径与粒径分布 粒径的大小影响着颗粒的质量和辅料的用量。Herting等[14]用3种不同粒径的微晶纤维素和2种粒径不同的无水茶碱分别混合后干法制粒并压片，发现用小粒径微晶纤维素可以制出较大的颗粒并且具有较好的流动性。在保证片剂抗张强度不变的情况下通过减小微晶纤维素的粒径，可以减小黏合剂的用量。粒径分布影响条带的密度分布，当粒径分布不均匀时，所制得的条带的密度不均匀，其次条带的厚度也不均匀。

3.2.2 含水量 制剂原料含水量对干法制粒过程有一定的影响。含水量过高会产生黏轮的现象，使制粒过程无法进行，含水量过低则不易压制成条带，所以要控制含水量在适宜的范围内。宁洪斌等[15]对胃舒浸膏粉进行干法制粒，当浸膏粉含水量为3%～4%时，以15%乳糖-糊精（2∶3）为辅料，所得产品质量佳。而对含有糖类的中药浸膏粉，含水量控制在4%左右制粒效果较好[16]。Wu等[17]通过实验发现，随着含水量的增加，微晶纤维素的流动性减小、黏合性增加。因此微晶纤维素与夹板之间的摩擦力增大，使其分布不均匀，从而导致压制的条带中间密度高于两侧密度。

3.2.3 流动性 制剂原料通过送料系统进入两滚轮间的过程中，除了螺杆的转速对送料有一定的影响外，制剂原料的流动性对送料也有影响。流动性好的制剂原料易于通过送料系统进入滚轮间，而流动性差的制剂原料则不易进入滚轮间，这不仅影响制粒效率还影响颗粒的质量。Migu lez-Mor n等[18]认为制剂原料的流动性对干法制粒所制得条带的密度分布有影响。流é动性差的á制剂原料经干法制粒后条带的密度分布不均匀，从而导致颗粒的载药量不均匀。

3.2.4 可压性 制剂原料的可压性是保证制剂原料能不能压制成条带的重要因素。制剂原料的可压性取决于其受到压缩时发生的是弹性形变还是塑性形变，塑性较强的制剂原料易产生塑性形变，可产生较强的结合力，一般可压性较好。弹性较强的制剂原料，由于在压缩后会发生弹性还原，所以制剂原料可压性一般较差。王洪光等[19]将普通淀粉改性使其在受压时产生塑性形变，使颗粒间紧密结合，并能产生一定的氢键力，形成硬度较高的条带。

3.2.5 黏性 制剂原料的黏性是指其黏结和聚合的能力，采用干法制粒的原料必须控制其黏性范围。干法制粒本身就是靠压力使制剂原料黏合成条带，如果黏性太高，在干法制粒中容易黏轮，而黏性过低压制出的条带会松散、不成形。李洁等[20]对10种黏性在0.169～22.226kPa的中药浸膏处方粉干法制粒，通过多元线性回归得到方程，认为颗粒的得率与中药制剂原料的黏性成负相关。这从一个方面反映了制剂原料黏性与颗粒得率的关系。在这个范围之外二者的关系还是值得进一步研究。

附表1 干法制粒工艺技术在中药泡腾片制剂中的应用

附表2 干法制粒工艺存在的问题

4 干法制粒工艺存在的问题

虽然目前干法制粒技术在中药研究中取得了一定的进展，但由于干法制粒设备自身存在的缺陷和中药性质的复杂性，在研究和实际生产中还存在着很多难题。下面对中药干法制粒工艺存在的问题和一些解决措施加以探讨。详见附表2。

5 小结

干法制粒技术在中药中的应用大部分局限在单味中药或复方的实验研究，中药泡腾片制剂的研究更是少之又少。中药干法制粒过程包括复杂的粉体流动过程，机器的结构设计和制剂原料微观、宏观的变化等一系列问题。针对以上问题，首先要对干法制粒进行工艺优化，在工艺优化的基础上开发适宜的干法制粒设备。另外，还可以借助数值模拟来研究中药干法制粒过程。对于干法制粒技术在中药泡腾片工业中的发展方向，可以在实验的基础上借助神经网络等理论，用计算机来实现辅助中药干法制粒的辅料筛选，并筛选出最优的工艺参数，进行中试放大验证。在借鉴新技术和新方法的基础上，促进交叉学科的发展，干法制粒技术在中药泡腾片制剂的研究中将会发挥重要的作用。