利用图论方法研究MCI患者脑功能网络的点介性

王湘彬赵小虎江 虹席 芊王培军

利用图论方法研究MCI患者脑功能网络的点介性

王湘彬1赵小虎1江 虹1席 芊2王培军1

目的：利用图论方法探索轻度认知功能障碍（MCI）患者大脑各脑区点介性的异常改变。方法：采集13名MCI患者和17名正常老年人（NC）的大脑静息态BOLD-fMRI数据。 采用SPM8和DPARSF软件包进行数据预处理；构建大脑功能网络，并计算Sparsity=0.18（网络收益最大）时90个脑区的点介性。采用双样本t检验分别比较两组90个脑区点介性的差异。结果：两组人额上回、岛叶、楔前叶、前扣带和旁扣带回等区域点介性较大；中央扣带回、右海马区、杏仁核、枕下回、左梭状回、豆状核和右颞中回等区域点介性较小。MCI患者右额上回、右岛叶、右梭状回、左缘上回、右角回和左中央旁小叶6个区域点介性显著高于正常老年（P＜0.05）；右额下回鳃盖部、右辅助运动区和右舌回3个区域点介性显著低于正常老年（P＜0.05）。结论：MCI患者大脑多个区域信息传递能力发生了异常改变，提示在MCI的诊断与鉴别诊断中应重点关注这些区域。

轻度认知功能障碍；点介性；图论；功能磁共振成像

【Abstract】Purpose： To explore the betweenness centrality of brain areas between patients with mild cognitive impairment （MCI） and normal elders （NC） by graph theory.Methods：Resting-state Bold-fMRI data of 13 MCI patients and 17 healthy elders were acquired and preprocessed with SPM8 and DPARSF software. Then brain's functional network of each subject was constructed by Matlab software. Betweenness centralities of 90 brain areas were calculated at Sparsity = 0.18， where the network earning was maximal. Two-sample t-test was adopted to test the difference of betweenness centrality of 90 brain areas between MCI patients and NCs. The result was presented by REST software.Results：Betweenness centralities of superior frontal gyrus， insula， precuneus， anterior cingulate and paracingulategyri of both groups were larger.Betweenness centralities of median cingulate and paracingulategyri， right hippocampus， amygdala， inferior occipital gyrus， left fusiform gyrus， lenticular nucleus， and right middle temporal gyrus of both groups were smaller.The betweenness centralities of right superior frontal gyrus， right insula，right fusiform gyrus， left supramarginal gyrus， right angular gyrus， and left paracentral lobule in MCI patients were significantly larger than that in normal elders（P＜0.05）. The betweenness centralities of right inferior frontal gyrus（opercular part）， right supplementary motor area， and right lingual gyrus in MCI patients were significantly smaller than that in normal elders（P＜0.05）.Conclusion： The information transfer ability of several brain areas in MCI patients were change dabnormally， indicating more attention should be paid on those areas..

轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI） 是指老年人出现轻度记忆或某项认知功能障碍，尚不足以诊断为痴呆的临床现象。MCI患者是发展为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的高危人群，MCI的诊断、鉴别诊断和及时的干预治疗对减少MCI向AD转化具有重要意义［1］。许多研究利用图论方法发现，正常人、AD以及MCI患者的大脑功能或结构网络都具有小世界特性，但AD和MCI患者大脑网络的小世界特性发生了改变［2-8］，且某些脑区的点介性发生异常改变［9-10］。点介性反映某个脑区在大脑信息传递中的重要性，是图论中的一个重要指标。本研究采用静息态BOLD-fMRI数据，利用图论的方法，探讨轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment， MCI）患者大脑功能网络中点介性存在异常的脑区，可能为MCI的诊断与鉴别诊断提供新的视角。

方 法

1.一般资料

本研究所采用静息态BOLD-fMRI原始数据均采集于上海市同济医院医学影像科，其中MCI患者13例（男性5例），平均年龄65.9±8.2岁，简易智能状态测试（mini-mental state examination，MMSE）得分25.08±1.44分；正常对照组（NC组）17例（男性9例），平均年龄62.4±5.8岁，MMSE得分27.94±0.97，符合同年龄段正常标准。两组受试者年龄无显著差异（P=0.18），MMSE得分具有显著差异（P＜0.01）。所有受试者年龄＞50岁，教育程度≥5年。受试者均视力良好，听觉和语言功能正常，体内无金属植入物，既往无重要脏器疾病史，无脑部肿瘤，无精神病史。经MRI检查无1个以上腔隙性梗死，无脑卒中病史。所有受试者均签署知情同意书后参与实验。

2.检查方法

采用马可尼（Marconi）1.5T超导型磁共振成像扫描系统和标准头部线圈采集所有受试者的静息态BOLD-fMRI数据。用泡沫固定头部以减少运动伪影，并用橡皮耳塞降低噪声。受试者被要求闭眼，保持清醒，避免主动的思维活动。扫描参数为：扫描重复时间TR=2000ms，回波时间TE=40ms，视野范围FOV=24cm×24cm，旋转角度FLIP=90°，像素大小3.75mm×3.75mm，层厚Slice Thickness=6mm，层间距Gap=1mm，矩阵Matrix=64×64，NEX=1，共21层覆盖全脑，共采集160次。

3.数据预处理

以Matlab7.5为操作平台，采用SPM8（Statistical Parametric Mapping）软件包（http：//www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm）和DPARSF（Data Processing Assistant for Resting-State fMRI）软件（http：// www.restfmri.net/forum/DPARSF）进行数据预处理。先去除前10个时间点，对剩余的150个时间点进行时间校正和头动校正。然后将图像标准化到EPI模板以减少大脑形状差异。最后对图形进行去线性漂移和带通滤波（0.01～0.08Hz）［4］，以衰减低频漂移和高频噪声。

4.数据分析

4.1功能网络的构建：根据蒙特利尔神经学协会（MNI）的解剖学自动标记模板（AAL）［11］将大脑分成90个区域（表1）。提取各区域的平均时间序列，然后计算每两区域间的Pearson相关系数，并通过Fisher r to z变换转换成z值相关矩阵［11］。以矩阵的稀疏度Sparsity为阈值，将z值相关矩阵转换为二值连接矩阵C。我们的前期研究显示，当Sparsity=0.18时，MCI 组和NC组的网络收益最大［2］，因此本研究将Sparsity设置为0.18。将z值相关矩阵中绝对值排在前18%的z值转换为1，表示两区域有连接；剩余值转换为0，表示两区域无连接。通过二值连接矩阵C构建大脑的功能磁共振连接网络G：二值连接矩阵C中的90个区域代表网络中的90个节点，连接值为1代表网络中的两节点之间存在一条无向边，连接值为0代表网络中两节点不相连。

4.2点介数的计算：网络中节点i到节点j 的距离lij定义为从节点i到节点j 最少可经过的连接次数，所经过的路径称为最短路径。节点i的点介性Bi定义为最短路径要经过节点i的次数。B为所有节点的点介性的平均值。最后将Bi归一化得到bi=Bi/ B。bi反映了节点i对网络中其他节点对间信息传递的重要性，bi值大的区域可以被认为是网络的重要节点。其计算由Matlab自带的MatlabBGL（http：// www.stanford.edu/_dgleich/programs/matlab_ bgl/）软件包完成。

5.统计分析

采用SPSS17.0软件进行统计分析。采用双样本t检验分别比较MCI组和NC组90个脑区点介性的差异，并采用REST软件（http：//www.restfmri. net/forum/REST_V1.5）的Slice Viewer功能呈现结果。

结 果

1. MCI组与NC组90个区域的点介性

表1　解剖学自动标记模板（AAL）90分区名称

分别将左右半球各区的点介性bi连接起来（图1），观察bi的大小。图1A显示，MCI组额上回（3、4、23、24、25、26）、右岛叶（30）、左前扣带和旁扣带回（31）、梭状回（56、57）、右楔前叶（68）、右颞上回（82）、颞极颞上回（83、84）、左颞中回（85）左颞极颞中回（87）和左颞下回（89）区域的bi较大；右额下回鳃盖部（12）、中央扣带回（33、34）、海马区（37、38）、右杏仁核（42）、右枕中回（52）和左豆状核（75）处的bi较小。

图1　MCI组与NC组90个区域的点介性。红色表示大脑左半球45个区域，蓝色表示大脑右半球相应45个区域。图示两组受试者额上回、岛叶、前扣带和扣带旁回、楔前叶的点介性较高。

图2　MCI组和NC组点介性具有显著差异的脑区。红色区域表示MCI组bi大于NC组的区域；绿色区域表示MCI组bi小于NC组的区域。图示左侧为实际大脑右侧。

图1B显示，NC组额上回（23、24、25、26）、右额中回（8）、岛叶（29、30）、前扣带和旁扣带回（31、32）、左距状裂（43）、右舌回（48）、中央后回（57、58）、左顶下回（61）、楔前叶（67、68）和左颞上回（81）bi较大；左嗅皮层（21）、右枕中回（52）、左枕下回（53）、左缘上回（63）、左中央旁小叶（69）、豆状核（73、74、75、76）、右颞横回（80）处bi较小。

2. MCI组与NC组90个区域点介性的差异

分别对两组受试者大脑90个区域的点介性进行双样本t检验，图2显示MCI组和NC组点介性存在显著差异的区域。MCI组bi大于NC组的区域包含右额上回、右岛叶、右梭状回、左缘上回、右角回和左中央旁小叶6个区域（P＜ 0.05）；MCI组bi小于NC组的区域包含右额下回鳃盖部、右辅助运动区和右舌回3个区域（P＜ 0.05）。

讨 论

轻度认知功能障碍常被认为是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）的临床前期而成为抗痴呆领域的研究重点。因目前国内外尚缺乏治疗AD的有效手段，MCI阶段成为了AD预防性治疗的重要阶段。探索MCI患者与正常老年相比有哪些脑区存在显著差异，可能为临床诊断和治疗MCI提供依据，有助于对MCI患者进行早期干预，以达到阻止其向AD发展的目的。

本研究采用图论方法，利用静息态BOLD-fMRI数据构建大脑功能网络，探索MCI患者和正常老年大脑信息传递中的重要脑区，并探讨两组受试者点介性存在差异的脑区。研究结果发现，两组受试者额上回、岛叶、前扣带和旁扣带回、楔前叶等脑区点介性均较高。MCI患者右额上回、右岛叶、右梭状回、左缘上回、右角回和左中央旁小叶6个区域点介性显著高于正常老年；而右额下回鳃盖部、右辅助运动区和右舌回3个区域点介性显著低于正常老年。

1. MCI患者与正常老年人的重要脑区

网络中每个节点的点介数bi反映了信息从该节点经过的次数，如果某节点bi较大，则说明该节点在信息传递中起到了比较重要的作用。从图1可以看出，两组人的额上回、岛叶、前扣带和旁扣带回、楔前叶等区域的点介数都较大，说明这些区域在两组人大脑的信息传递中都占据重要的作用；而中央扣带回、右海马区、杏仁核、枕下回、左梭状回、豆状核和右颞中回等区域的点介数都较小，说明信息经过这些区域的可能性相对较小。额上回、岛叶、前扣带和旁扣带回、楔前叶等区域均属于人脑的默认网络（default mode network，DMN）系统［12］，在静息状态下，其神经活动及强度均高于其他脑区，是与人类记忆、情感、认知等功能密切相关的区域。本研究结果可能暗示着在静息状态下，这些区域起着信息传递的重要作用。中央扣带回、右海马区、杏仁核等区域也是公认的与记忆密切相关的区域，但本研究发现这些区域点介性较小，可能暗示这些区域是信息传递的终端，信息在这些区域进行存储。

2. MCI患者点介性发生异常的脑区

MCI患者与正常老年相比，其右额下回鳃盖部、右辅助运动区和右舌回3个脑区点介性显著降低，可能暗示这3个区域功能受损，信息“绕道”而行。MCI患者右额上回、右岛叶、右梭状回、左缘上回、右角回和左中央旁小叶6个区域点介性较正常老年显著增高，说明MCI患者这6个区域信息传递能力增高，可能是为了补偿前3个脑区信息传递功能的降低而代偿性增高。目前许多fMRI研究都显示MCI患者主要表现为海马、颞叶和后扣带回等区域的激活异常［13-15］，我们的结果显示MCI患者右舌回点介性显著降低，而右舌回靠近后扣带回，可能与MCI病人的脑萎缩引起的解剖学改变有关。此9个区域点介性的异常需引起我们的密切关注，可能对MCI的诊断与鉴别诊断提供重要的信息。

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Study of Betweenness Centrality in Brains’ Functional Networks of Patients with Mild Cognitive Impairment by Graph Theory

WANG Xiang-bin1， ZHAO Xiao-hu1， JIANG Hong1， XI Qian2， WANG Pei-jun1*

Mild cognitive impairment； Betweenness centrality； Graph theory； Functional MRI

1. Natural Science Foundation of China（81171297，81301200，81071201，81271552，91071201）； 2.Key Program of Shanghai Science and Technology Committee（11JC1412000）； 3. Guide Program of Shanghai Science and Technology Committee（124119a5000）； 4.Key Program of ShanghaiHealth system（2013ZYJB0012）； 5. Clinical Science and Technology Innovation Project of Shanghai Shenkang（SHDC22015021）

R445.2

A

1006-5741（2016）-04-0301-06

2016.05.15 ；修回时间：2016.05.30）

中国医学计算机成像杂志，2016，22：301-306

1上海市同济医院医学影像科

2同济大学附属东方医院医学影像科

通信地址：上海市新村路389号，上海 200065

王培军（电子邮箱：tongjipjwang@vip.sina.com ）

国家自然科学基金（81171297，81301200，81071201，81271552，91071201），上海市科委重点项目（11JC1412000），上海市科委引导类项目（124119a5000），上海市卫生系统重点项目（2013ZYJB0012），上海申康临床科技创新项目（SHDC22015021）。

Chin Comput Med Imag，2016，22：301-306

1Department of Medical Imaging， Shanghai Tongji Hospital

2Department of Medical Imaging， Dongfang Hospital Affiliated to Tongji University

Address: #389 Xincun Rd.， Shanghai 200065， P.R.C.

Address Correspondence to WANG Pei-jun （E-mail: tongjipjwang@vip.sina. com； Tel: 021-66111206）