雷公藤多甙治疗儿童重症紫癜性肾炎109例疗效观察

汪莉

摘要：目的 探讨雷公藤多甙治疗重症紫癜性肾炎（HSPN）疗效和安全性，为重症紫癜性肾炎的治疗提供临床依据。方法 109例糖皮质激素治疗4w尿蛋白仍未转阴的重症HSPN患儿，应用雷公藤多甙1mg/（kg·d），最大量不超过45mg/d，分次口服，疗程3～6个月，雷公藤多甙治疗前根据24h尿蛋白排泄量分为三组：轻度（35例）、中度（34例）、重度（40例）肾受累组。观察比较各组患儿尿蛋白转阴时间，于雷公藤多甙治疗前、治疗1～2个月及停药后4w内动态观察血常规、肝肾功能、心肌酶、性激素及心电图的变化。结果 ①HSPN各组平均尿蛋白转阴时间（37.21±32.63）d；轻度、中度肾受累组尿蛋白转阴时间较重度肾受累组明显缩短[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。②HSPN患儿尿蛋白转阴时间与治疗前24h尿蛋白排泄量呈正相关（r=0.2，P<0.05）。③109例患儿进行了4～60个月的随访，平均随访时间（20.7±14.1）个月，截至2015年6月1日全部患儿病情均处于完全缓解期。治疗及随访期间尚未发现严重不良反应。结论 本研究提示应用雷公藤多甙治疗儿童重症HSPN只要严格掌握剂量及疗程，仍有良好的疗效与安全性。

关键词：雷公藤多甙；紫癜性肾炎；疗效；儿童

紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）是儿童时期最常见的继发性肾脏病，肾脏受累严重程度是决定儿童过敏性紫癜远期预后的重要因素，并且重症HSPN已成为导致儿童终末期肾脏病的重要原发病[1，2]。重症HSPN的有效治疗方案一直存在争议，故探讨其有效治疗措施有重要临床意义。雷公藤类药物治疗蛋白尿性肾脏病有良好的疗效，故在HSPN患儿的治疗中应用较为广泛。近年来国内医学较多研究提示雷公藤多甙联合糖皮质激素治疗HSPN疗效优于仅用糖皮质激素治疗患儿[1～3]。该药治疗儿童HSPN的治疗剂量及療程各异。为探讨雷公藤多甙治疗儿童HSPN的疗效和安全性，本研究对109例经糖皮质激素治疗4w尿蛋白仍未转阴的重症HSPN患儿应用统一剂量及疗程的雷公藤多甙治疗，治疗前根据24h尿蛋白排泄量（24h urinary protein excretion，24U-TP）分为轻中重三组，观察比较各组尿蛋白转阴时间，并对血液、肝脏、肾脏、心脏及性腺等器官的毒副作用进行系统观察及4～60个月的随访。为重症紫癜性肾炎的治疗提供临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 2010年1月1日～2015年1月1日安徽医科大学第一附属医院儿科重症HSPN患儿109例（24U-TP≥ 50mg/kg），诊断均符合中华医学会儿科肾脏学组2008年修订的儿童HSPN诊断标准[4]。急性期均静脉应用糖皮质激素治疗，甲泼尼龙10～15mg/（kg·次），每日或隔日1次，3次为1个疗程，冲击2个疗程，冲击结束后序贯泼尼松1.5mg/（kg·d），分次口服至4w尿蛋白仍未转阴加用雷公藤多甙1mg/（kg·d），分次口服，最大量不超过45mg/d，根据尿蛋白转阴情况确定疗程3～6个月；口服雷公藤多甙的同时，泼尼松逐渐减量；辅以抗凝、血管紧张素转换酶抑制剂、维D钙等治疗。109例均为初发病例，肾脏损害均发生于病程的6个月内，其中男64例，女45例；男女之比1.4：1；年龄4～16岁，平均（10.4±2.6）岁。治疗前根据24h尿蛋白排泄量分为三组：①轻度肾受累组（35例）：150mg≤24h尿蛋白排泄量≤20mg/（kg·d）；②中度肾受累组（34例）：20mg/（kg·d）<24h尿蛋白排泄量<50mg/（kg·d）；③重度肾受累组（40例）：24h尿蛋白排泄量≥50mg/（kg·d）。

1.2方法

1.2.1观察指标及随访方法 患儿入院时均建立专病随访档案，详细记录患儿临床症状、体征、实验室检查结果、治疗方法、尿蛋白转阴时间、雷公藤多甙疗程、药物不良反应等，出院后专科门诊定期复诊，填写患儿疗效观察指标及药物不良反应观察的结果。

1.2.2安全性观察指标 应用雷公藤多甙治疗前、治疗1～2个月、停药后4w内观察血液学参数（血白细胞计数、血红蛋白、血小板计数）、肝功能[血浆白蛋白、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）]、肾功能（肌酐、尿素氮）、心肌酶、心电图及性激素（孕酮II、雌二醇、睾酮）动态变化。

1.3复发和反复的界定 复发指停止口服雷公藤多甙及泼尼松后连续3d尿蛋白由阴性转为阳性，或24h尿蛋白排泄量≥150mg；反复指口服雷公藤多甙过程中，尿蛋白转阴后出现以上同样变化。

1.4统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行分析。正态分布计量资料以（x±s）表示，多个样本均数间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。组间比较用配对t检验。2个变量间的相关分析采用Pearson直线相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效 见表1。轻度肾受累组、中度肾受累组尿蛋白转阴时间较重度肾受累组明显缩短，差异有统计学意义[（29.2±52.0）d，（30.2±21.1）d比（52.3±35.9）d]（P<0.05）。各组尿蛋白转阴时间3～403d，平均尿蛋白转阴时间（37.21±32.63）d。用药1个月时，60例（55.0%）尿蛋白转阴，轻度肾受累组尿蛋白转阴时间短于中度肾受累组（P<0.05），轻、中度肾受累组尿蛋白转阴时间短于重度肾受累组（P<0.05）；用药2个月92例（84.4%）尿蛋白转阴。用药6个月时107例（98.2%）尿蛋白转阴，1例改霉酚酸酯口服，8个月后尿蛋白转阴；1例合并急性肾衰竭，停药6个月以上尿蛋白仍未转阴。截至2015年6月1日109例患儿病情均处于完全缓解期。

2.2不良反应 109例重症HSPN患儿进行了4～60个月的随访，平均随访时间（20.7±14.1）个月。雷公藤多甙治疗过程中及停药后血白细胞计数均值较治疗前降低[（8.7±2.7）×109/L，（8.1±2.8）×109/L 比（11.2±3.4）×109/L]（均P<0.05），但治疗后的白细胞计数仍在正常范围内。在治疗过程中，4例患儿出现ALT和/或AST升高，停药后复查患儿转氨酶均正常。3例患儿出现心电图异常，其中1例ST段改变，2例窦性心律不齐，停药后复查在随访过程中均恢复正常。64例男性患儿中10例在治疗过程中血睾酮值较治疗前下降，但停药后恢复到治疗前水平；45例女性患儿中有9例血孕酮Ⅱ及雌二醇治疗后反而较治疗前升高，其中5例女性患儿（年龄11～13岁）在雷公藤治疗过程中月经初潮。白蛋白、血红蛋白、血小板计数、肌酐、尿素氮、心肌酶治疗前后均在正常范围内，且差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗及随访期间无一例患儿因血压明显增高而终止治疗，治疗期间也未出現其他严重并发症如严重感染、充血性心力衰竭、癫痫、心律不齐等。

2.3尿蛋白转阴时间与治疗前24h尿蛋白排泄量关系 重症HSPN患儿尿蛋白转阴时间与治疗前24h尿蛋白排泄量呈正相关（r=0.2，P<0.05），见图1。

图1 尿蛋白转阴时间与治疗前24h尿蛋白排泄量关系

2.4 HSPN各组雷公藤多甙疗程比较 结果见表1：雷公藤多甙疗程：轻度肾受累组较中、重度肾受累组明显缩短（P<0.05），中度肾受累组较重度肾受累组明显缩短（P<0.05），差异有统计学意义。平均雷公藤多甙疗程（3.6±1.1）月。

2.5反复和复发 1例HSPN患儿出现了病情反复（反复率0.9%），改环磷酰胺静滴尿蛋白转阴。2例于停药3月～2年复发（复发率1.8%），经重新治疗并加用其他免疫抑制剂好转。

3 讨论

过敏性紫癜是儿童时期常见的系统性小血管炎，约40%的患儿在起病的4～6w内出现肾脏受累，称之为HSPN。肾脏受累后可出现水肿、血尿、蛋白尿进一步加重病情，部分数年后可进展至终末期肾脏病[1，2]。2009年《紫癜性肾炎诊治循证指南解读》建议雷公藤多甙可选用于孤立性血尿、轻中度蛋白尿及病理分型在Ⅲa以下的患儿[4]。本研究对109例应用糖皮质激素治疗4w尿蛋白仍未转阴的重症HSPN患儿加用雷公藤多甙治疗，且统一剂量及疗程，用药6个月时完全缓解率98.2%，平均尿蛋白转阴时间（37.21±32.63）d，随访4～6个月无1例患儿进展至慢性肾功能不全，反复和复发率低。浙江省儿童医院报道42例重度肾受累且病理提示<50%新月体形成HSPN患儿，口服泼尼松及雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），最大量不超过60mg/d，疗程6～9个月，用药6个月时完全缓解33%，部分缓解62%[3]。河南中医药大学9例病理分级Ⅵ级[4]HSPN患儿应用糖皮质激素联合雷公藤多甙1.5mg/（kg·d），疗程3～7个月，用药6个月时8例（88.9%）尿蛋白转阴[2]。因此，应用雷公藤多甙治疗儿童重症HSPN只要严格掌握剂量及疗程，仍有良好的疗效。

雷公藤类药物对血液、肝脏、肾脏、心脏及性腺等器官有毒性作用，且不良反应的发生及损伤程度与总的药物剂量密切相关，但是具有可逆性，停药后一般可自行恢复[5]。近年来研究表明雷公藤多甙应用于HSPN具低毒副作用，临床上仅有少数患儿可出现短暂的肝功能异常、心肌损伤或高血压[2，3]。张[6]等报告雷公藤多甙治疗HSPN高剂量1.5mg/（kg·d）在改善尿蛋白和血尿方面显著优于低剂量1mg/（kg·d），安全性方面不及低剂量，临床常有白细胞减少和肝功能异常等不良反应的报告。Ding等[7]研究模拟儿科临床用药，采用3～4龄幼年大鼠为研究对象（大鼠的性成熟期在9w左右，4w龄大鼠正处于生殖发育时期），发现临床高剂量雷公藤多甙（1.5mg/kg）对幼年大鼠发育为成年大鼠后生育能力和所生仔鼠的生长发育未见明显影响。Su等[8]研究进一步提示雷公藤多甙可通过TGF-β1信号通路减轻对大鼠卵巢功能损伤。本研究结果显示，雷公藤多甙低剂量1mg/（kg·d），短疗程（3～6个月）应用于儿童重症HSPN具有较好的安全性，除个别患儿可出现短暂轻度的肝脏及心肌损伤外，未发现对血液、肾脏功能及对性激素水平的明显影响。

本结果还发现轻中度肾受累组尿蛋白转阴时间较重度肾受累组明显缩短，重症HSPN患儿尿蛋白转阴时间与治疗前24h尿蛋白排泄量呈正相关，均提示肾受累程度决定雷公藤多甙疗效。近年来国内外一些回顾性及前瞻性研究发现糖皮质激素联合免疫抑制剂（如雷公藤多甙、硫唑嘌呤、环磷酰胺、咪唑立宾或尿激酶等）应用于重症HSPN具有明显的临床疗效[1～5]。全国儿童常见肾脏病诊治现状调研工作组对全国40所医院4863例HSPN患儿进行调查发现激素联合雷公藤多甙治疗611例（12.6%），单用雷公藤多甙340例（7.0%），对于肾病综合征型及肾病水平蛋白尿患儿，多家单位仍以激素或激素联合雷公藤多甙治疗为主[5]。雷公藤多甙是从中药雷公藤中提取的有效成分，具有独特的抗炎及免疫抑制作用，能抑制淋巴细胞的增殖，诱导外周活化的T淋巴细胞的凋亡，抑制淋巴细胞白介素2的产生和T细胞活化、抑制NF-κB活化、抑制抗体产生，还能改善足细胞表面蛋白分子的结构和分布，从而减轻蛋白尿，此外它还能增加糖皮质激素受体的表达，从而增强激素的疗效。本研究结果显示重症HSPN疾病活动期经甲泼尼龙冲击治疗2个疗程后序贯泼尼松口服至4w尿蛋白不转阴，即应加用雷公藤多甙1mg/（kg·d）口服，并根据尿蛋白转阴情况确定疗程3～6个月，对于反复和/或复发患儿，需调整治疗或选用其他免疫抑制剂。

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编辑/倪冰冰