噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者动脉血气、肺功能、炎症因子的影响

张勇华

宁波市北仑区人民医院呼吸内科，浙江宁波315800

噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者动脉血气、肺功能、炎症因子的影响

张勇华

宁波市北仑区人民医院呼吸内科，浙江宁波315800

目的探讨噻托溴铵对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者动脉血气、肺功能、炎症因子的影响。方法选择2012年3月～2015年2月我院收治的36例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，随机分为实验组和对照组各18例，实验组和对照组分别在基础治疗和BiPAP无创正压通气基础上给予噻托溴铵干粉胶囊和异丙托溴铵气雾剂吸入治疗，观察两组治疗前、治疗4周后症状缓解情况，采用动脉血气分析仪检测动脉血气分析指标（PaO2、PaCO2、pH）、肺功能仪检测肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）、酶联免疫吸附法检测血清IL-6、IL-8，比较治疗前后指标，观察不良反应、无创通气时间。结果治疗后实验组PaO2、PaCO2、pH、FEV1、FVC、FEV1/FVC、血清IL-6、1L-8与对照组比较［（75.02±6.43）mmHg vs（63.68±6.74）mmHg、（48.12±5.92）mmHg vs（56.92±6.24）mmHg，（7.44±0.39）vs（7.34±0.33），（1.51±0.59）L vs（1.35±0.34）L，（2.68±0.75）L vs（2.42±0.64）L，（65.39±6.34）%vs（56.32± 4.69）%，（5.62±0.36）ng/mL vs（7.15±0.39）ng/mL，（0.32±0.05）ng/mL vs（0.61±0.12）ng/mL］，差异有统计学意义（t= 3.495、3.026、3.102、2.986、3.025、3.254、3.568、3.628，P＜0.05）。两组患者均无呼吸抑制、气胸、转送ICU、气管插管等，实验组和对照组无创通气时间比较［（4.43±0.58）d vs（7.93±0.89）d］，差异有统计学意义（t=3.291，P＜0.05）。结论噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者动脉血气、肺功能、炎症反应，缩短无创通气时间，安全性好。

慢性阻塞性肺疾病；急性加重期；噻托溴铵；肺功能；炎症因子

［Abstract］Objective To discuss the effects of tiotropium bromide on arterial blood gases，pulmonary function，and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）.Methods A total of 36 patients with acute exacerbation of COPD who were admitted to our hospital from March 2012 to February 2015 were selected.They were randomly assigned to the experiment group and the control group，with 18 patients in each group.The experiment group and the control group were given capsule of tiotropium bromide dry powder and inhalation of ipratropium bromide aerosol respectively on the basis of basic therapies and BiPAP non-invasive positive pressure ventilation.Symptom remission conditions before the treatment and 4 weeks after the treatment were observed in both groups.Arterial blood gas indices（PaO2，PaCO2，pH）were tested via arterial blood gas analyzer，pulmonary function（FEV1，FVC，FEV1/FVC）was tested via pulmonary function detector，and serum IL-6 and IL-8 were tested via ELISA.Indices before and after the treatment were compared，and adverse reactions and noninvasive ventilation time were observed.Results PaO2，PaCO2，pH，FEV1，FVC，FEV1/FVC，serum IL-6 and IL-8 after the treatment were compared between the experiment group and the control group，and the results were（75.02±6.43）mmHg vs（63.68±6.74）mmHg，（48.12±5.92）mmHg vs（56.92±6.24）mmHg，（7.44±0.39）vs（7.34±0.33），（1.51±0.59）L vs（1.35±0.34）L，（2.68±0.75）L vs（2.42±0.64）L，（65.39±6.34）%vs（56.32±4.69）%，（5.62±0.36）ng/mL vs（7.15±0.39）ng/mL，（0.32±0.05）ng/mL vs（0.61±0.12）ng/mL respectively.The differences were statistically significant（t=3.495，3.026，3.102，2.986，3.025，3.254，3.568，3.628，P＜0.05）.There were no respiratory depression，pneumothorax，transfer to ICU，tracheal intubation in both groups of patients.The non-invasive ventilation time in the experiment group and the control group was（4.43±0.58）d and（7.93±0.89）d respectively，and the differences were statistically significant（t=3.291，P＜0.05）.Conclusion Tiotropium bromide in the treatment of acute exacerbation of COPD is able to effectively improve patients'arterial blood gas，pulmonary function and inflammatory reaction，and shorten non-invasive ventilation time，which is of favorable safety.

［Key words］Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）；Acute exacerbation；Tiotropium bromide；Pulmonary function；Inflammatory cytokines

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种严重危害人类健康的慢性呼吸系统疾病，以持续性进行性气流受限为特征，与有害气体或颗粒刺激气道和肺组织发生慢性炎症反应密切相关，IL-6、IL-8等炎症细胞因子水平升高。慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是COPD患者急性起病导致呼吸系统症状急性加重，存在严重炎症反应，甚至并发Ⅱ型呼吸衰竭，COPD患者每年约发生0.5～3.5次AECOPD，是造成患者死亡的重要因素，对患者生命、生活质量造成严重影响，加重了家庭及社会经济负担［1］。AECOPD治疗目的为减轻加重病情，预防再次发生AECOPD。噻托溴铵是一种新型长效抗胆碱能药物，2015年慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）已将之推荐为一线药物［2］，本研究对采用噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者临床效果进行探讨，为临床提供参考。现报道如下。

表1　两组一般资料比较

表2　两组治疗前后动脉血气分析比较（±s）

表2　两组治疗前后动脉血气分析比较（±s）

组别n治疗前PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）pH治疗后PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）pH实验组对照组t值P 18 18 56.21±4.12 55.39±4.25 1.523＞0.05 68.95±6.23 67.26±6.47 1.624＞0.05 7.21±0.12 7.22±0.16 1.269＞0.05 75.02±6.43 63.68±6.74 3.495＜0.05 48.12±5.92 56.92±6.24 3.026＜0.05 7.44±0.39 7.34±0.33 3.102＜0.05

1　资料与方法

1.1一般资料

纳入2012年3月～2015年2月我院收治的36例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，符合中华医学会呼吸并学分会慢性阻塞性肺疾病学组2013年修订COPD诊断标准［3］；气促、喘息、胸闷、咳嗽及分泌物增加等呼吸系统症状明显加重；血气分析显示严重低氧血症、高碳酸血症，伴有呼吸性酸中毒，气道分泌物明显增加；符合无创通气适应证；患者知情同意。排除合并其他呼吸系统疾病、呼吸系统感染；严重心脏功能障碍、肝肾功能不全；近1个月使用过糖皮质激素类药物；无创通气禁忌证；对治疗药物过敏；合并恶性肿瘤；精神疾病史。其中，男20例，女16例，年龄51～84岁，平均（67.93±4.92）岁，病程14～29年，平均（18.23±2.93）年，合并高血压10例，糖尿病7例，采用随机数字表法将患者分为实验组和对照组各18例，两组性别、年龄、病程、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

1.2治疗方法

两组入院均给予雾化吸入沙丁胺醇、口服茶碱缓释片、抗感染等常规治疗，监测动脉血气，并给予Bi-PAP无创正压通气，采用S/T模式，参数维持：吸气相压力10～20 cmH2O，呼气相压力4～6 cmH2O，吸氧浓度25%～30%，氧流量2～5 L/min，呼吸频率12～14次/min。实验组在此基础上给予噻托溴铵干粉胶囊（德国勃林格殷格翰公司生产，18 μg/粒，国药准字：H20140933）吸入，1粒/次，每日1次。对照组在此基础上给予异丙托溴铵气雾剂（德国勃林格殷格翰公司生产，20 μg/喷，国药准字：H20020165）吸入，2喷/次，每日3次。持续药物治疗4周。

1.3观察指标

观察两组治疗前、治疗4周后症状缓解情况，采用动脉血气分析仪检测动脉血气分析指标（PaO2、Pa-CO2、pH）、肺功能仪检测肺功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC）、酶联免疫吸附法检测血清IL-6、IL-8，比较治疗前后指标，观察不良反应、无创通气时间。

1.4统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件进行统计分析，计数资料采用Fisher确切概率法，计量资料采用（±s）表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后动脉血气分析比较

治疗后，实验组和对照组PaO2、PaCO2、pH均较治疗前明显改善（实验组t=4.945、5.594、4.734，对照组t=2.921、3.045、3.012，P＜0.05），实验组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2两组治疗前后肺功能比较

治疗后，实验组和对照组FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前明显改善（实验组t=4.214、4.783、5.028，对照组t=3.093、2.978、2.921，P＜0.05），实验组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.3两组治疗前后血清IL-6、IL-8比较

治疗后，实验组和对照组血清IL-6、IL-8均较治疗前明显改善（实验组t=5.493、5.783，对照组t=3.235、3.012，P＜0.05），实验组与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3　两组治疗前后肺功能比较（±s）

表3　两组治疗前后肺功能比较（±s）

组别n治疗前FEV1（L）FVC（L）FEV1/FVC（%）治疗后FEV1（L）FVC（L）FEV1/FVC（%）实验组对照组t值P 18 18 1.12±0.23 1.13±0.25 0.986＞0.05 2.23±0.56 2.18±0.49 1.256＞0.05 48.95±5.82 49.16±6.02 1.456＞0.05 1.51±0.59 1.35±0.34 2.986＜0.05 2.68±0.75 2.42±0.64 3.025＜0.05 65.39±6.34 56.32±4.69 3.254＜0.05

表4　两组治疗前后血清IL-6］IL-8比较（±s，ng/mL）

表4　两组治疗前后血清IL-6］IL-8比较（±s，ng/mL）

组别n治疗前IL-6IL-8治疗后IL-6IL-8实验组对照组t值P 18 18 10.56±1.25 9.26±1.62 1.085＞0.05 0.81±0.10 0.82±0.09 0.785＞0.05 5.62±0.36 7.15±0.39 3.568＜0.05 0.32±0.05 0.61±0.12 3.628＜0.05

2.4两组不良反应、无通气时间比较

两组患者均出现轻微口干、面部轻微皮损，但不影响治疗，无呼吸抑制、气胸、转送ICU、气管插管等，实验组与对照组无创通气时间分别为（4.43±0.58）d、（7.93±0.89）d，差异有统计学意义（t=3.291，P＜0.05）。

3　讨论

COPD慢性发展过程患者气道发生重构，气流受限进行性加重，呼吸道免疫屏障受损和气道高反应性，极易受到有害气体、微粒、细菌、病毒等多元因素刺激诱发呼吸道症状加重，随着社会经济发展环境污染加剧，接触诱因机会增加，COPD和AECOPD发生呈逐年增加趋势［4，5］。AECOPD诊断主要依赖患者临床表现判断，患者出现较基线状态突然加剧的症状，并伴有运动耐力明显下降，影像学检查肺部异常的情况。依据美国胸科学会/欧洲呼吸学会AECOPD分级治疗，Ⅱ级及以上需住院治疗，并考虑无创通气［6-9］。

治疗药物主要为抗胆碱能药物、β2受体激动剂、茶碱等，异丙托溴铵属短效抗胆碱能药物，是目前常用的AECOPD治疗一线药物，噻托溴铵为新型长效抗胆碱能药物，能够有效改善COPD患者肺功能、提高运动耐力、改善生活质量、降低急性加重频率［9-12］。噻托溴铵对M1和M3受体具有高选择性，对M2受体选择性低，能在发挥扩张支气管作用时减少副作用发生，吸入给药通过呼吸机可方便实现，撤机后通过吸入装置每日1次即可在24 h维持有效血药浓度也可提高患者依从性［13，14］。AECOPD患者出现呼吸性酸中毒、呼吸机疲劳、呼吸功增加等情况时应采用无创通气辅助呼吸治疗，BiPAP无创正压通气是最常用的模式，通过口鼻面罩或鼻罩连接患者，呼气相正压（IPAP）可改善肺泡通气降低PaCO2、提高pH值，呼气末正压（EPAP）可防止肺泡塌陷，改善通气血流比，从而在短时间内纠正患者酸碱平衡状态，减少呼吸机做功，减轻气促，降低有创机械通气率［15-17］。无创通气在患者病情稳定后可随时撤机，使用方便，对患者损伤小［18，19］。

肺功能是反映气流受限程度的重要指标，也是COPD诊断的“金标准”，动脉血气可直接反映患者酸碱平衡状态。本研究结果显示，治疗后实验组和对照组FEV1、FVC、FEV1/FVC均较治疗前明显改善，无创通气联合抗胆碱能药物治疗AECOPD均获得较好的治疗效果，而实验组FEV1、FVC、FEV1/FVC均明显高于对照组，实验组和对照组PaO2、PaCO2、pH均较治疗前明显改善，呼吸性酸中毒明显得到纠正，血氧浓度增加，氧合改善，实验组各项血气指标较对照组更优，说明噻托溴铵长效作用及高选择性与无创通气配合对改善患者肺功能、纠正呼吸性酸中毒具有更好的效果，长效持久支气管扩张功能，有利于缓解COPD患者气道重塑，在AECOPD患者治疗中使用可以获得更稳定的血药浓度改善急性症状。治疗后两组炎症细胞因子对比显示，实验组IL-6、IL-8水平明显低于对照组，提示噻托溴铵有利于减轻呼吸道炎症反应，改善免疫功能，减轻病情。有研究［20］证实噻托溴铵治疗COPD具有加高安全性，本研究均未见明显不良反应，两组均无因病情加重而需无呼吸抑制、气胸、转送ICU、气管插管或死亡的病例，而实验组无创通气时间明显较对照组短，说明噻托溴铵缩短了辅助通气时间，患者病情更快得到改善。

综上所述，长效抗胆碱能药物噻托溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期可有效改善患者动脉血气、肺功能、炎症反应，缩短无创通气时间，安全性好。

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Effects of tiotropium bromide on arterial blood gases，pulmonary function，and inflammatory cytokines in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

ZHANG Yonghua
Department of Respiratory Medicine，Ningbo City Beilun District People's Hospital，Ningbo315800，China

R563.9

A

1673-9701（2016）21-0006-04

2016-03-04）

浙江省医学会临床科研资金项目（2012ZYC-A53）