正交试验法优选川贝枇杷止咳片成型工艺

2016-10-11周婉妮巫玲玲蒋伟哲广西医科大学广西南宁530021

广西中医药大学学报 2016年1期

黄　群，周婉妮，郭　为，巫玲玲，蒋伟哲（广西医科大学，广西南宁530021）

药学研究

正交试验法优选川贝枇杷止咳片成型工艺

黄群，周婉妮，郭为，巫玲玲，蒋伟哲
（广西医科大学，广西南宁530021）

［目的］优选川贝枇杷止咳片的最佳成型工艺。［方法］以片剂的外观、重量差异、硬度、崩解度，干颗粒的堆密度、休止角、含水量、粒度分布为考察指标，用L9（34）正交试验优选成型工艺。［结果］最佳成型工艺：以糊精∶糖粉（3∶3）为稀释剂，5%淀粉浆为黏合剂，润滑剂硬脂酸镁的用量为干颗粒总重的1.0%。［结论］该工艺合理可行，稳定可靠，可为生产提供依据。

川贝枇杷止咳片；成型工艺；正交试验

川贝枇杷止咳片由川贝母、枇杷叶、桔梗、罗汉果等4味药组成，临床用于清热、润肺、止咳化痰。中药片剂服用及携带方便，易于工业化生产［1］，且体内吸收较快，故本实验选取片剂为该品的制剂形式，在单因素考察的基础上，采用L9（34）正交试验筛选出川贝枇杷止咳片的最佳成型工艺，为制备川贝枇杷止咳片提供参考。现报道如下。

1　仪器与材料

1.1试药药材均为市售品，经鉴定符合《中华人民共和国药典》2015版的规定。贝母打粉，过100目筛备用。淀粉、糊精、糖粉、乳糖硬脂酸镁均为药用辅料，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。其他试剂均为分析纯。

1.2仪器TDP-1.5单冲压片机（中南制药机械厂）；YPD-200C型片剂硬度仪（上海黄海药检仪器有限公司）；ZB-1E智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司）；EL204型电子天平（梅特勒－托利多公司）；KF10002型电子天平（浙江凯丰集团有限公司）；101AS-2数显电热恒温干燥箱（上海浦东荣丰科学仪器有限公司）。

2　方法与结果

2.1干膏制备称取枇杷叶、桔梗和罗汉果药材加水煎煮2次，第一次煎煮2 h，加水量为药材重量的8倍，滤过；第二次煎煮1 h，加水量为药材重量的6倍，滤过，合并滤液，静置，取上清液浓缩至相对密度为1.33～1.36（50～55℃）的清膏。将凊膏转移至已经干燥至恒重的蒸发皿中，再移至真空干燥机制成干膏。

2.2片剂制备按照湿法制粒的方法，将上述干膏粉先与贝母粉混合均匀，再加入适当辅料混合均匀，加入1%淀粉浆制软材，摇摆制粒机装上18目尼龙筛，将上一步制备的软材投入摇摆制粒机中开始制粒，制得的湿颗粒置于烘箱中烘干，整粒，加入硬脂酸镁，压片，即得。

2.3正交试验设计

2.3.1因素水平稀释剂不同比例、黏合剂浓度及润滑剂用量是影响片剂成型的主要因素。因此，本实验参考文献［2-3］，以稀释剂（糊精∶糖粉）不同比例、黏合剂（淀粉浆）浓度、润滑剂（硬脂酸镁）用量为考察因素，每因素3个水平，采用L9（34）正交表进行正交试验，因素水平表见表1。

表1　因素水平表

2.3.2评价指标采用由干颗粒和片剂两部分组成的多指标综合评分法。片剂的评价内容有：外观、重量差异、硬度、崩解度；干颗粒的评价内容有：休止角、含水量、粒度分布。除颗粒粒度、片剂硬度外，其他指标数据均进行倒数处理，使各指标结果表示为越大越好，便于评分。各指标评分结果越高表示成型性越好，最后各指标评分相加得多指标综合评分。各指标评分方法如下：

①外观评分：片剂外观评分主要是观察其完整性、光洁性、色泽花色、麻斑畸形现象。完整光洁、色均，无麻斑畸型为4分；完整光洁、色均，有麻斑或畸型为2分；完整光洁、色不均为1分；不完整光洁为0分；片重不足或崩解时限不合格者，计为0分。

②重量差异评分：以片重变异系数为指标单位，即计算其RSD值，RSD百分数倒数的10倍作为重量差异评分结果，即重量差异评分=1/RSD×10。

③硬度评分：以N为指标单位，所得数值再乘以0.1作为硬度评分结果，即硬度评分=0.1×硬度（N）。

④崩解度评分：片剂所得崩解度的数值以min为单位，所得数值的倒数再乘以100作为崩解度的评分结果，即崩解度评分=1/崩解度（min）×100。

⑤休止角评分：休止角α最后的数值结果以度为单位，休止角评分=100/α。

⑥含水量评分：所得数值以百分数为指标单位，含水量评分=1/含水量（%）×10。

⑦粒度分布评分：所得数值以百分数为指标单位，粒度分布评分=0.1×粒度分布（%）。

2.3.2.1片剂硬度、崩解时间、片重的测定用片剂测定仪测定其硬度，以六管形崩解仪测定崩解时限，用电子天平称片重。

2.3.2.2休止角的测定［4］取直径2R=80.0 mm的表面皿，于背面划定中心，将一漏斗固定于上支架上，下口正对表面皿中心，高约60 mm，然后取总混合后的颗粒，让其从漏斗上自然流下，直至得到最高圆锥体为止。测得椎体高度H，计算休止角α=arctan（H/R）。

2.3.2.3颗粒粒度分布测定［4］根据生产实际，20~60目的颗粒比例越大，颗粒可压性越好，因此我们测定了20～60目筛的颗粒重量，并计算百分比。粒度分布（%）=20～60目颗粒质量/颗粒总质量×100%。

2.3.2.4颗粒含水量测定取适量的颗粒研碎，按照2015年版《中华人民共和国药典》附录ⅨH烘干法［5］项下进行测定，计算水分百分含量。

2.4正交试验方案安排与结果见表2，方差分析见表3。

表2　正交试验方案安排与结果（分）

表3　方差分析结果

由正交试验结果及方差分析结果可知，影响成型效果的各种因素作用主次为A＞B＞C，最佳工艺为A3B1C3，即稀释剂糊精和糖粉的比例为3∶3，黏合剂为5%淀粉浆，润滑剂硬脂酸镁的用量为干颗粒总重的1.0%。方差分析结果表明，A因素（稀释剂糊精和糖粉的比例）对片剂成型工艺的影响最显著（P＜0.05），而B和C因素的影响较小。因此，综合试验结果及从实际生产情况考虑，选定为A3B1C3为最佳工艺，即稀释剂糊精和糖粉的比例为3∶3，黏合剂为5%淀粉浆，润滑剂硬脂酸镁的用量为干颗粒总重的1.0%。

2.5成型工艺验证试验按照筛选的辅料比例分别小批量生产3批川贝罗汉止咳片（批号：20140220、20140222、20140224）。处方如下：枇杷叶1 435.5 g，桔梗429 g，罗汉果49 g，川贝母（粉）116.7 g，糊精86.7 g，糖粉86.7 g，薄荷脑2.67 g，硬脂酸镁重量为干颗粒总重的1.0%，5%淀粉浆75 g。共制成1 000片，素片每片重0.45 g，包薄膜衣片［6］后每片重约0.46 g。按照多指标综合评分法的内容检查，结果见表4。表明该工艺稳定可行，重复性好。

表4　验证试验结果

3　讨论

3.1一般评价制剂成型质量的主要指标有:片剂的外观、重量差异、硬度、崩解度，干颗粒的堆密度、休止角、含水量、粒度分布。以上某一项单项指标并不能反映制剂成型的质量［7］，如片剂的硬度很大而崩解度不合格或崩解很快而硬度不足等。依据相关实践以及查阅相关文献［8-9］，采用综合评分法对干颗粒和片剂的成型质量进行综合评价，优选出的制备工艺更具有科学性和合理性，对生产有着积极的指导意义。实践结果来看，得到的片剂成型性良好，说明设立的多指标综合评分法是可行的。

3.2预试验中曾将川贝母以生药粉入药，但其纤维素含量较多，以及本身药粉具有一定的弹性，造成压片时成型性差，出现松片、硬度不足等结果。将川贝母粉碎后过100目筛，可克服以上缺点，利于片剂的成型。

3.3曾采用不同浓度的乙醇溶液作为湿润剂、黏合剂，但是所制的颗粒细粉较多、松散、片剂的硬度差。采用5%的淀粉浆作为黏合剂，较其他浓度的淀粉浆含水量较高，能增加片剂处方中的干膏粉黏性，从而减少黏合剂的用量，减少制粒时的搅拌时间。

［1］李德秀，程天贵.扶正防喘颗粒剂的成型工艺研究［J］.时珍国医国药，2004，15（12）:831-832.

［2］朱小勇，徐冬英，陈卫卫．正交实验优选消痤颗粒剂的成型工艺［J］.时珍国医国药，2009，20（1）:111-112．

［3］马改霞.青娥颗粒成型工艺优选［J］.云南中医中药杂志，2012，33（6）:59-60．

［4］黄维安.多指标综合研究中药半浸膏片乙醇制粒的生产工艺［J］.中成药，1995，17（11）:3-4.

［5］国家药典委员会．中华人民共和国药典:一部［S］．北京:化学工业出版社，2005:附录12．

［6］栾芙蓉，蒋琳兰.正交试验优选氯化钾缓释片制备工艺［J］.中国药房，2008，19（31）：2440-2442.

［7］李江，黄忠仕，蒋伟哲，等.复方六月颗粒提取工艺研究［J］．中国药房，2005，16（1）：16-18.

［8］赵晓宏，陈迪华，斯建勇，等.多指标综合评分法研究中药新药片剂成型处方［J］.中成药，2002，24（8）:579-580.

［9］赵晓宏，陈迪华，斯建勇，等.中药新药片剂成型性研究的思路与方法［J］.中药新药与临床药理，2002，13（5）：327-329.

（编辑陈明伟）