人S100B蛋白与新生儿脑损伤关系的Meta分析*

陈素红　殷小平　李丽丽　周保健　倪　宏,#



人S100B蛋白与新生儿脑损伤关系的Meta分析*

陈素红1殷小平2李丽丽1周保健2倪宏1,#

目的：系统评价人S100B蛋白与新生儿脑损伤的关系。方法：以“S100B、新生儿、脑损伤”为检索词，联合检索中国知网期刊全文数据库和万方数据库，以“S100B、neonate、brain injury”为检索词，联合检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE、Web of Science，时间跨度均从建库至2016-03，获得新生儿脑损伤对生物体液中S100B蛋白水平影响相关的文献，并对纳入文献进行资料摄取和质量评价。采用Cochrane图书馆Rev Man 5.2软件对文献进行Meta分析。结果：共检索196篇文献，最后纳入19篇，其中有14篇与新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)有关，2篇与围产期其它危险因素(宫内发育迟缓、脐动脉异常)所致的新生儿脑损伤有关，3篇与足月儿高胆红素血症所致脑损伤有关。高质量文献(NOS≥7分)17篇，余2篇NOS为5分。Meta分析HIE致脑损伤新生儿血液和尿液S100B蛋白水平较对照组升高，均数差(MD)分别为0.71和0.73(95% CI：0.52-0.90、0.07-1.39)；围产期其它危险因素所致脑损伤新生儿脐带血S100B蛋白水平较对照组升高，MD=2.15(95% CI：1.72-2.59)；足月儿高胆红素血症致脑损伤新生儿S100B蛋白水平亦较对照组升高，MD=1.42(95% CI：1.03-1.81)。11篇HIE致脑损伤研究存在文献发表偏倚。结论：新生儿几种生物体液中S100B蛋白水平升高对其脑损伤可能有早期提示作用。

S100B蛋白；新生儿；脑损伤

各种疾病导致的新生儿脑损伤是新生儿伤残甚至死亡的严重疾病之一，早期诊断、及时干预尤为重要[1]。研究发现多种生物标志物,包括人S100B蛋白、特异性烯醇化酶(NSE)、胶质纤维酸性蛋白( GFAP)、神经丝蛋白H(NF-H)、热休克蛋白70(HSP-70)等水平的升高与新生儿脑损伤密切相关[2]。其中人S100B蛋白是脑损伤的公认标志物和早期诊断的敏感指标成为研究热点[3-5]。目前已有血液和其它体液如尿液、脑脊液、脐带血、唾液、羊水中S100B蛋白水平测定对诊断新生儿脑损伤作用的报道[6-11]，但侧重探讨相关疾病所致新生儿脑损伤时不同体液中S100B蛋白水平变化的Meta分析尚未见到，原因可能是与相关疾病种类很多，而针对某种疾病的研究病例很少有关。本文收集几种疾病所致新生儿脑损伤时引起不同体液中S100B蛋白水平变化的文献进行荟萃分析，以期为临床应用人S100B蛋白早期诊断、治疗新生儿脑损伤提供可行性。

1　资料与方法

1.1检索策略

以“S100B、新生儿、脑损伤”为检索词，联合检索中国知网期刊全文数据库和万方数据库，以“S100B、neonate、brain injury”为检索词，联合检索Cochrane 图书馆、PubMed、EMBASE、Web of Science，手工检索会议论文和专题论文等，时间跨度均为从建库至2016-03。

1.2文献纳入和排除标准

1.2.1纳入标准：(1)随机对照或半随机对照研究；(2)研究对象为从脐带结扎起至出生后28天内婴儿(即新生儿)；(3)研究内容为不同危险因素或疾病所致新生儿脑损伤对S100B蛋白的影响；(4)检测指标为不同体液中S100B水平；(5)重复发表文献只纳入样本量较大的研究。

1.2.2排除标准：(1)治疗后研究；(2)资料不全或者无法获得完整资料的研究；(3)摘要、综述、评论或Meta分析。

1.3文献筛选和资料提取

由2 名研究者分别独立进行文献筛选，通过阅读文献题目、摘要和全文，按筛选流程选择符合纳入标准的文献进入本次分析(具体流程见图1)。提取纳入文献的作者和国籍、文献发表年份、研究疾病种类和检测标本来源、对照组和脑损伤组观察例数及S100B蛋白测值等进行整理、列表。在此过程中两位研究者交换对方资料结果,遇到分歧时讨论解决或者征求其他专业人士意见后确定。

1.4文献质量评价

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)评分方法，评分项目包括：(1)对象选择(4分)：明确定义病例、病例代表性、对照选择、对照定义；(2)组间可比性(2分)：设计或分析所得病例与对照的可比性；(3)暴露(3分)：确认暴露、确认病例和对照的方式一致、无应答率情况。评分≥7分为高质量文献。

1.5统计学处理

采用Cochrane 图书馆提供的RevMan 5.2软件对纳入研究进行统计学处理和定量分析。使用均数差(MD) 作为合并统计量，异质性较小(P≥0.10、I2≤50%)数据用固定效应模型进行Meta分析；异质性较大(P<0.10、I2>50%)数据计算合并效应量用随机效应模型。采用RevMan检验评估纳入文献的发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1文献质量及纳入研究相关资料

共检索196 篇文献，最终纳入19篇，其中17篇NOS评分≥7分，2篇为5分。各研究相关资料详见表1。

2.2Meta分析

图1　文献筛选流程图

表1　纳入研究的相关资料

2.2.1缺氧缺血性脑病HIE新生儿血液S100B蛋白水平：共有11篇文献[12-21]分析了HIE新生儿血液S100B蛋白水平，包括脑损伤组421例，对照组311例，检测结果存在较大异质性(P<0.00001，I2=99%)，故采用随机效应模型，S100B蛋白水平合并MD=0.71(95% CI：0.52-0.90)，z检测结果显示，脑损伤组患儿血液S100B蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见图 2。

2.2.2HIE新生儿尿液S100B蛋白水平：共有3篇文献[23-25]分析了HIE新生儿尿液S100B蛋白水平，包括脑损伤组53例，对照组166例，检测结果存在较大异质性(P<0.00001，I2=100%)，采用随机效应模型，S100B蛋白水平合并MD=0.73(95% CI：0.07-1.39)，z检验结果显示：HIE脑损伤组患儿尿液S100B蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见图 3。

2.2.3围产期宫内发育迟缓、脐动脉异常致脑损伤新生儿脐带血S100B蛋白水平：只有2篇文献[26,27]分析了围产期宫内发育迟缓、脐动脉异常致脑损伤新生儿S100B蛋白水平，包括脑损伤组16例，对照组76例，检测结果异质性较小(P=0.65，I2=0%)，故采用固定效应模型，S100B蛋白MD=2.15(95% CI：1.72-2.59)，z检验结果显示，围产期宫内发育迟缓、脐动脉异常致脑损伤新生儿脐带血S100B蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见图4。

图2　HIE新生儿血液S100B蛋白水平Meta分析森林图

图3　HIE新生儿尿液S100B蛋白水平Meta分析森林图

图4　围产期宫内发育迟缓、脐动脉异常致脑损伤新生儿脐带血S100B蛋白水平Meta分析森林图

2.2.4足月儿高胆红素血症致脑损伤新生儿血液S100B蛋白水平：共有3篇文献[28-30]分析了足月儿高胆红素血症致脑损伤新生儿血液S100B蛋白水平，包括脑损伤组285例，对照组153例，检验结果存在较大异质性(P=0.009，I2=79%)，故采用随机效应模型，S100B蛋白水MD=1.42(95% CI：1.03-1.81)，z检验结果显示，足月儿高胆红素血症致脑损伤新生儿血液S100B蛋白水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见图5。

2.3文献发表偏倚

采用RevMan检验显示HIE所致脑损伤新生儿血液S100B蛋白水平存在明显，文献发表偏倚RevMan漏斗图中轴两侧分布显著不均(图6)。余文献由于数量太少(≤3篇)，发表偏倚检验结果的可信度太低，故未予分析。

3　讨　论

关于生物体液中S100B蛋白水平与新生儿脑损伤关系的研究已然成为热点，本文纳入19篇文献进行Meta分析，观察不同疾病或危险因素致新生儿脑损伤时患儿不同体液中S100B蛋白水平变化，用以初步提示S100B蛋白与脑损伤新生儿的临床关系及据此早期诊疗的可行性。

图5　足月儿高胆红素血症致脑损伤新生儿血液S100B蛋白水平Meta分析森林图

图6　HIE新生儿血液S100B蛋白文献发表偏倚漏斗图

本文结果显示，HIE、围产期其它危险因素(宫内发育迟缓、脐动脉异常)和足月儿高胆红素血症所致脑损伤均可引起新生儿不同生物体液中S100B蛋白水平升高。在临床上，新生儿脑损伤的早期诊断极其困难，因其早期的临床症状、阳性体征及影像学异常尚未出现，早期干预无据可循，所以迫切需要实验室相关检查筛选可疑病例、指导治疗。人S100B蛋白检测业已成为早期诊断脑损伤的生物标志物，而且可以通过不同体液检测到[6-11]，为临床有的放矢诊疗新生儿脑损伤提供了可行性。

本文纳入的19篇文献中17篇为高质量文献(NOS≥7分)，荟萃分析结果有一定的准确性和可信度，为临床通过血标本检测S100B筛查HIE致新生儿脑损伤及据此早期治疗提供了参考。但其异质性较大和明显文献发表偏倚又可能限制临床采纳和应用，故尚需大样本、多中心随机对照试验进行论证和寻求支持。对于采用尿液检查S100B的循证结果，因其研究文献尚少(2篇)，不足以说明其有筛查和指导治疗作用。其它围产期损害和高胆红素血症致新生儿脑损伤的脐带血或外周血检查S100B的价值也因为文献太少(分别为2篇和3篇)而尚难定论。

总之，本文有限文献提示HIE、围产期危险因素(宫内发育迟缓、脐动脉异常)及足月儿高胆红素血症所致的脑损伤会引起新生儿血液、或尿液、或脐带血S100B蛋白水平升高，检测新生儿不同生物样本中S100B蛋白对临床早期筛查和治疗脑损伤可能有一定的作用。但由于上述不足，本文结果仅供临床参考。

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本文第一作者简介：

陈素红(1991-)，女，汉族，硕士研究生，研究方向为小儿神经性疾病

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S100B Protein and Neonatal Brain Injury:a Meta-analysis

CHEN Su-hong1,YIN Xiao-ping2,LI Li-li1,ZHOU Bao-jian2,NI Hong1，#

1Department of Neurology,Children's Hospital Affiliated to Suzhou University,Suzhou 215000,China;2Department of Pediatrics,Taixing Hospital Affiliated to Yangzhou University,Taixing 225400,China；#Corresponding author

Objective:To systematic evaluate the relationship of S100B protein and neonatal brain injury.Method:Obtained the documents about the effect of neonatal brain injury on S100B protein level in biological fluids by searching the Cochrane library,PubMed,EMBASE,Web of Science,CNKI and WanFang Database(from building a datebase to March 2016) with the index words of S100B,neonate and brain injury.Evaluated the quality of the included studies and absorb the information one by one.Then the meta-analysis was performed by review manager version 5.2.Results:A total of 196 documents retrieved for the evaluation,19 of the literatures could be included into the Meta-analysis including 14 articles related to hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE),2 articles related to perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery),3 articles related to bilirubin-induced neurotoxicity in term neonates.There were 17 high-quality literature(NOS≥7 points).The remainig 2 documents NOS score is 5 points.There was a significant difference of S100B protein level in blood of neonates with brain injury caused by HIE,S100B protein combined MD=0.71(95% CI:0.52-0.90).There was a significant difference of S100B protein level in urine of neonates with brain injury caused by HIE,S100B protein combined MD=0.73(95% CI:0.07-1.39).There was a significant difference of S100B protein level in the brain injury caused by perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery),S100B protein combined MD=2.15(95% CI:1.72-2.59).There was a significant difference of S100B protein level in term neonates with brain injury caused by hyperbilirubinemia,S100B protein combined MD=1.42(95% CI:1.03-1.81).There exist publication bias in the 11 literature about brain damage caused by HIE.Conclusion:Neonatal brain injury caused by HIE,perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery) and hyperbilirubinemia will increase S100B protein levels in blood,urine and cord blood.The detection of S100B protein may play a role in the diagnosis of neonatal brain injury.

S100B protein;Neonate;Brain injury

国家自然科学基金(81471337);江苏省卫计委课题(RC2011113)

单位]1苏州大学附属儿童医院，苏州 215000；2扬州大学附属泰兴医院，泰兴 225400；#

，Tel：13372181775；E-mail:nhdoctor@163.com

本文2016-03-18收到，2016-06-21修回

R722.1[文献标识码]A

1005-1740(2016)03-0041-06