单用或联合使用阿德福韦酯引起尿β2-微球蛋白改变的研究

赵康路　郭秋芳　叶卫江★

单用或联合使用阿德福韦酯引起尿β2-微球蛋白改变的研究

赵康路郭秋芳叶卫江★

目的 了解阿德福韦酯（ADV）单药或联合用药治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者对尿β2-微球蛋白（β2-MG）的影响，为评估肾小管功能提供依据，为临床用药提供参考。方法 单用或联合使用ADV治疗的CHB患者234例，检测尿β2-MG，分析其与用药时间、治疗方案、年龄、性别等因素之间的关系。结果 随着用药时间的延长，尿β2-MG异常比例和严重程度逐年增加，各时间段比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ADV单用或联合拉米夫定（LAM）或恩替卡韦（ETV）使用时，引起尿β2-MG异常之间差异无统计学意义（P＞0.05），但是与替比夫定（LdT）联合使用时，引起尿β2-MG异常比例与其它治疗方案之间差异有统计学意义（P＜0.05）。尿β2-MG异常与年龄之间不存在相关性（OR=0.996，P＞0.05），但是与性别、用药时间均有相关性（P＜0.05），各组治疗方案的疗程差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 ADV单药或联合LAM或ETV用药时可引起尿β2-MG异常，与LdT联合使用时，β2-MG异常发生的可能性变小。男性患者、用药时间较长者更容易出现尿β2-MG异常。

阿德福韦酯 尿β2-微球蛋白 慢性乙型病毒性肝炎

阿德福韦酯（AdefovirDipivoxil，ADV）是我国一种广泛应用的抗乙肝病毒（Hepatitis B virus，HBV）药物。在早期，不少患者接受了ADV单药的治疗。近几年，对于拉米夫定（Lamivudine，LAM）、替比夫定（Telbivudine，LdT）、恩替卡韦（Entecavir，ETV）单药治疗后发生耐药的患者，常联合ADV作为挽救治疗［1］。有研究显示ADV可以导致肾小管功能损害，少数患者会出现范可尼综合征［2，3］。尿β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）可以敏感的反映肾小管功能。本文分析了单用ADV或联合其它抗乙肝病毒药物治疗慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）患者尿β2-MG的改变情况，以期为临床用药提供参考。

1　临床资料

1.1一般资料 自2010年1月至2014年12月在本院肝病门诊随诊治疗的CHB患者234例，其中男184例，女50例；年龄21～67岁，平均年龄（40.91±10.36）岁。根据不同用药情况，将观察对象分成ADV单药组（70例）、LAM+ADV组（112例）、ETV+ADV组（32例）和LdT+ADV组（20例）。根据疗程的长短不同，分成1～2年组（30例）、2～3年组（38例）、3～4年组（56例）、4～5年组（52例）和＞5年组（58例）。纳入标准：（1）抗HBV方案为ADV单药或与 LAM、LdT、ETV其中一种抗HBV药联合使用。（2）常规检测尿β2-MG的患者。（3）治疗时间＞1年的患者。排除标准：（1）依从性差，随访期间失访的病例。（2）无定期随访，或随访期间更换治疗方案的病例。（3）ADV使用前尿β2-MG已出现异常的病例。（4）有基础肾病或高血压、糖尿病等其它并发症对尿β2-MG产生影响的病例。

1.2尿β2-MG异常程度的判定标准 实验室数据采用最后一次复查时的数据。将尿β2-MG＞300μg/L定义为异常，其中尿β2-MG在300～600μg/L为轻度异常，在600～1200μg/L为中度异常，＞1200μg/L为重度异常。

1.3观察指标 观察入组患者最后一次随访时尿β2-MG的水平，分析不同治疗时间和不同治疗药物对尿β2-MG的影响，并初步明确尿β2-MG异常的相关危险因素。

1.4统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用独立样本比较的t检验，相关性分析用logistic回归。计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1尿β2-MG异常改变与用药时间之间的关系 所有病例中，82例出现了不同程度的尿β2-MG异常改变。用药1～5年，尿β2-MG出现异常改变的比例分别为26.67%（8/30）、28.95%（11/38）、35.71%（20/56）、38.46%（20/52）和39.66%（23/58），采用趋势性χ2检验进行比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。异常程度多数为轻度至中度异常改变。未发现用药＜3年有重度异常改变的情况，本次研究中出现重度异常改变6例，占异常人数的7.31%。见表1。

表1　尿β2-MG改变与疗程之间的关系（n）

2.2尿β2-MG改变与不同用药之间的关系 四组病例中，发生尿β2-MG异常者，ADV组25例（35.71%），LAM+ADV组44例（39.29%），ETV+ADV组12例（37.50%），LdT+ADV组1例（5.00%）。采用χ2检验对ADV单药组、LAM+ADV组和ETV+ADV组之间进行比较，尿β2-MG异常比例差异无统计学意义（P＞0.05），但是LdT+ADV组与其它各组比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3尿β2-MG异常的相关因素分析 对尿β2-MG异常与年龄、性别、用药时间进行logistic回归相关性分析，结果显示尿β2-MG异常与年龄之间不存在相关性（OR=0.996，P＞0.05），但是与性别有相关性（OR=4.403，P＜0.05），与用药时间之间也有相关性（OR=3.711，P＜0.05）。男性病例中尿β2-MG异常比例为55.72%，女性病例为22.22%，经χ2检验显示，差异有统计学意义（χ2=6.428，P＜0.05）。各治疗组之间用药时间的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　不同治疗方案疗程的情况（n）

3　讨论

肾小管具有重吸收、浓缩和稀释尿液、分泌等功能。近曲小管主要将滤过的葡萄糖、氨基酸、小分子蛋白质等物质主动重吸收。多种物质，包括药物、毒物、重金属等，以及疾病均可损伤肾小管［4］。

ADV是一种核苷酸类似物，可引起肾小管功能异常。其毒性作用位点主要位于近曲小管，损伤机制可能是消耗了近曲小管上皮细胞的线粒体中的DNA，最终引起上皮细胞的水肿变性坏死，影响了肾小管的重吸收功能［5］。

β2-MG是一种小分子蛋白质，产生于淋巴细胞，能自由通过肾小球滤过膜，在近曲小管中吸收，正常人尿液中含量较少。当近曲小管轻度受损时，尿β2-MG明显增加，因此，测定尿β2-MG是诊断近曲小管受损的敏感、特异性方法［6］。

本次研究主要分析了ADV单药或联合其它抗HBV药物治疗CHB病例尿β2-MG的变化。结果显示，尿β2-MG异常的比例随着用药时间的延长，不断增加，多数为轻至中度的异常，少数重度异常的病例一般出现在用药＞3年。ADV单药或与拉米夫定或恩替卡韦联合使用时，尿β2-MG异常程度无明显差别。但是与替比夫定联合使用时，尿β2-MG异常发生率明显偏低。出现这种情况的原因不确定，可能与替比夫定能够改善肾小管的功能有关。关于替比夫定与阿德福韦酯随机对照研究也显示替比夫定能够改善肾功能，但是原因不明确［7，8］。另外，尿β2-MG比较敏感，近曲小管如有轻度受损，尿β2-MG即明显增加，因此不能说明肾小管损伤比例高，也不能反映出肾小管损伤程度。另外尿β2-MG是否出现异常，与年龄无相关性，但是与性别相关，男性病例更易出现尿β2-MG异常。至于为何与性别具有相关性，目前原因尚不明确。

本次研究也存在一些不足，首先只分析了反映肾小管功能的一个指标。尽管尿β2-MG是反映肾小管功能一个敏感、特异的指标，但是尿β2-MG易受外界因素的干扰，不能完全反映肾小管损伤的情况。因此，今后对肾小管功能影响的研究，有必要从多个方面进行全面评估。总之，本次研究仅得出初步的结果，希望为临床诊疗提供一些参考依据。

1 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志，2011，19（1）：13～24.

2 N. Gara，X. Zhao，M. T. Collins，et al.Renal tubular dysfunction during long-term adefovir or tenofovir therapy in chronic hepatitis B.Alimentary pharmacology & therapeutics，2012，35 （11）： 1317～1325.

3 H. Eguchi，M. Tsuruta，J. Tani，et al.Hypophosphatemic osteomalacia due to drug-induced Fanconi's syndrome rognostic values of serum cystatin C and beta2 microglobulin， urinary beta2 microglobulin and N-acetyl-beta-D-glucosaminidase in early acute renal failure after livertransplantation associated with adefovir dipivoxil treatment for hepatitis B. Internal medicine （Tokyo， Japan），2014，53（3）：233～237.

4 王伟铭.肾小管功能检查的临床意义.肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16（5）：451～452.

5 N. Tanji，K. Tanji，N. Kambham，et al.Adefovir nephrotoxicity： possible role of mitochondrial DNA depletion. Human pathology， 2001，32（7）：734～740.

6 罗金君. 尿β2-微球蛋白在糖尿病肾病早期诊断中的价值. 海南医学院学报， 2005， 11 （1）：40～41.

7 E. J. Gane，G. Deray，Y. F. Liaw，et al.Telbivudine improves renal function in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology，2014，146（1）：138～146.

8 K. H. Liang，Y. C. Chen，C. W. Hsu，et al.Decrease of serum Angiotensin converting enzyme levels upon telbivudine treatment for chronic hepatitis B virus infection and negative correlations between the enzyme levels and estimated glumerular filtration rates. Hepatitis monthly， 2014，14（1）： e15074.

Objective To analyze the changes of urinary β2- microglobulin of patients with chronic hepatitis b who received adefovir dipivoxil alone or with other antivirals therapy and provide a basis for assessing renal tubular function，and then provide a reference for clinical practice. Methods Data of 234 patients with chronic hepatitis b who received adefovir dipivoxil alone or with other antivirals therapy in outpatient followup of liver disease of our hospital were collected. Their urinary β2-microglobulin and analyze the correlation between urinary β2- microglobulin and treatment time programs were detected，the patient's age，gender and so on. Results With the extension of treatment time，the proportion of abnormal changes of urine β2- microglobulin increased. The difference was no statistically significant（P＞0.05）. There was no significant difference about the changes in urine β2- microglobulin caused by adefovir dipivoxil alone or combination with lamivudine or entecavir （P＞0.05），but the difference was statistically when compared with adefovir combination with telbivudine（P＜0.05）.There was also no correlation between age and the changes in urine β2- microglobulin （OR=0.996，P＞0.05），But it was associated with gender and course of treatment （P＜0.05）. No statistical differences between groups of treatment（P＞0.05）. Conclusion ADV alone or with lamivudine or entecavir cause gradual increase in the proportion of urine β2-microglobulin abnormal. Urinary β-2 microglobulin abnormalities show a lower incidence when using adefovir combination with telbivudine. Male patients and longer time treatment are more prone to arise abnormal in urine β2- microglobulin.

Adefovir dipivoxil Urinary β2- microglobulin Chronic Hepatitis B

310053 浙江中医药大学第一临床医学院（赵康路 郭秋芳）

310018浙江中医药大学附属第一医院（叶卫江）