原发性胆汁淤积性肝硬化合并系统性红斑狼疮分析

程　韬　武　剑　王鸣军★

原发性胆汁淤积性肝硬化合并系统性红斑狼疮分析

程韬武剑王鸣军★

目的 探讨原发性胆汁性肝硬化（PBC）合并系统性红斑狼疮（SLE）的发生情况及治疗效果。方法 回顾性分析2008年1月至2014年12月PBC患者1380例中合并SLE的临床特点。结果 PBC合并SLE者共58例，占全部PBC患者的4.2%，女性患者占93.10%。40例首先出现SLE，18例首先出现PBC。PBC合并SLE组（A组）首发症状皮肤瘙痒、口眼干发生率明显低于PBC组（B组），但发热高于后者（P＜0.05）；A组白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶水平低于B组（P＜0.05），血清免疫球蛋白G（IgG）水平明显高于B组（P＜0.05）。A组患者皆用熊去氧胆酸+强的松+免疫抑制剂联合治疗，短期内显示一定疗效。结论 PBC合并SLE患者并不少见，首发症状以发热多见，口眼干、皮肤瘙痒少见，更易合并血三系降低及血清IgG升高，但PBC的肝损害相对较轻。SLE可能是PBC的一个保护性因素。

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原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种病因未明的肝内胆管进行性非化脓性破坏疾病，以特异性自身抗体、高丙球蛋白血症、慢性肝内胆汁淤积为主要临床特征［1］。越来越多的研究表明［2～5］，PBC病变并不仅限于肝脏，相当一部分PBC患者可以合并其他结缔组织病（CTD），比如干燥综合征（SS）、系统性硬化症（SSc）、系统化红斑狼疮（SLE）等。PBC合并SLE并不少见，为探讨其临床特点，回顾性总结2008年1月至2014年12月住院资料完整的58例PBC合并SLE患者的临床资料，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 2008年1月至2014年12月在本院风湿科及肝病科住院PBC患者1380例。诊断符合国际公认的美国肝病学会（AASLD）2009年制定的PBC诊断标准［6］：（1）存在胆汁淤积的生化学表现，主要为碱性磷酸酶（AKP）水平升高。（2）特异性自身抗体：①抗线粒体抗体（AMA）滴度＞1∶100（国内标准），阳性率＞90%；AMA对于诊断PBC的特异性＞95%。②M2型AMA（抗PDC-E2）。③特异性ANA：抗-Sp100或抗-gp210。（3）组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏。排除病毒性、药物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝损害。1380例患者中有58例患者同时符合1997年美国SLE标准［7］，纳入PBC合并SLE组（A组），其中男4例，女54例；年龄20～68岁，平均（34.82±10.28）岁；病程3个月至20年，平均（8.03±7.27）年。符合PBC诊断，未满足其他任何一种CTD诊断者，归入单纯PBC组（B组）（792例），与A组比较年龄、性别、病程差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2方法 收集患者临床及实验室检查资料。炎症指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）。肝功能指标：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）。免疫学指标：免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、γ球蛋白%、补体3（C3）、补体4（C4）。PBC相关自身抗体检测：抗线粒体抗体-M2亚型（AMA-M2）、抗核点型靶抗原蛋白100 000抗体（抗spl00）、抗核孔复合物210 000跨膜糖蛋白（抗gp210）、抗核抗体（ANA）。

1.3统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，采用两样本t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1临床表现 1380例PBC患者中，单纯PBC者792例，合并SS者483例，合并SLE者58例（4.2%），合并SSc者48例，合并多发性肌炎者37例，合并类风湿关节炎者32例。合并SLE 58例患者中，46例为单纯SLE重叠，另12例除SLE外还重叠了1～2种其他CTD。A组中有28例首发表现是发热，发生率明显高于B组（P＜0.05），其他口干11例（18.97%）、眼干9例（15.51%）、皮肤瘙痒7例（12.07%），发生率明显低于B组（P＜0.05）。其中36例（62.07%）患者先诊断SLE，另外12例先诊断PBC。两组患者临床指标异常发生率间的比较见表1。

表1　两组患者临床指标检测结果［n（%）］

2.2实验室检查 两组在ALT、AST、ESR、CRP、IgM、C3、C4、γ球蛋白、ANA、AMA-M2、sp100及gp210阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者实验室指标比较见表2。

表2　两组患者实验室指标比较（x±s）

2.3治疗及转归 A组全部病例诊断后皆予熊去氧胆酸（12～15mg/kg）+泼尼松+免疫抑制剂治疗。经治疗＞6个月，所有患者有不同程度好转，临床症状减轻，ALP、γ-GGT等生化指标下降，无一例出现因肝硬化肝功能衰竭。B组所有患者诊断后皆予熊去氧胆酸（12～15mg/kg）治疗，其中950例患者使用泼尼松治疗，使用激素治疗＞6个月，665例患者有不同程度的好转，其余243例患者有不同程度进展，122例出现肝硬化，2例因肝衰竭死亡。

3　讨论

自身免疫性疾病有共同的发病机制和遗传病因，患者可同时合并＞1种自身免疫性疾病。PBC是一类由自身免疫机制介导的，以肝内小胆管进行性、非化脓性、破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病，进一步可发展为肝纤维化和肝硬化。PBC以肝内胆管上皮细胞进行性的炎症破坏为特征，常和其他自身免疫性疾病相伴出现。我国Liu［3］和英国Watt［4］等报道PBC合并SS最常见，与本研究结果一致。但Marasini等［5］研究报道PBC合并SSc最多见。本研究PBC合并SLE病例数高于SSc的合并率。PBC作为SLE患者肝酶异常的原因已经得到越来越多的认识。

SLE是一种可以累及多器官的自身免疫疾病。SLE导致的临床型或亚临床型的肝脏病变并不少见，有研究表明发生率约为25%～50%［8］。肝脏毒性药物的使用、合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病和非酒精性脂肪肝都是SLE患者肝损害的主要原因［9］。一般而言，新发SLE患者如果发生肝酶或胆酶异常则提示可能是SLE本身累及肝脏造成肝损害［10，11］，如果SLE病情处于稳定期，仍存在肝损害，则可能是由于药物或合并自身免疫性肝病等因素导致。

本研究中58例患者，由起病症状先后次序看，62.07%患者先有SLE症状，后有PBC表现，与国外Toru Shizuma［12］报道不一致，考虑种族差异，也可能由于SLE主要累及年轻女性，而PBC更多见于中年妇女，另外免疫抑制剂在SLE治疗中的使用可能掩盖了潜在的PBC。本研究患者多见于女性，和Floreani等［13］报道相似。本文通过对PBC和SLE合并患者的资料分析发现，与单纯PBC患者相比，以发热为首发症状的临床表现更多见，差异有统计学意义（P＜0.05），这与SLE临床特点相符；而与PBC相关的皮肤瘙痒、口眼干首发症状少见。实验室指标方面，A组患者血三系降低，与SLE易累及血液系统的特点相符。A组患者PBC特征性生化指标ALP、γ-GGT低于B组，提示SLE合并PBC的肝损害相对较轻，而IgG水平高，可能与SLE免疫球蛋白增高更相似。本研究未发现肝酶异常和SLE疾病活动有关。

国外数据表明PBC患者若不积极治疗，10～20年内病情将逐渐进展为肝硬化，直至肝功能衰竭［14］。而本研究病例肝功能异常＞5年者16例，其中4例10年，另1例达20年，且皆有某些症状，但经熊去氧胆酸+泼尼松+免疫抑制剂治疗，患者情况皆尚保持良好，无发生肝功能衰竭需行肝移植者，再一次证实SLE合并PBC的肝损害相对较轻。Corpechot等［15］的研究也表明PBC患者初治时的ALP、γ-GGT水平可能和肝脏病变的严重程度及对熊去氧胆酸的生化应答是否良好有关，对预后也有提示作用。另外，激素和免疫抑制剂在SLE治疗中的使用也可以减轻PBC本身导致的肝损害。但是具体机制尚不明确，有待进一步的研究和验证。

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Objective We aimed to investigate the characteristics of primary biliary cirrhosis（PBC）developed in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods A retrospective analysis of 58 cases of PBC patients with SLE were reviewed. Results 4.2% PBC patients overlapped with SLE. Among 58 patients 54 were female，and their age at the diagnosis were（34.82±10.28）years old. The incidence of fever were signifi cantly higer in PBC with SLE patients（P＜0.05），but the incidence of dryeye drymouth and pruritus were lower（P＜0.05）. PBC with SLE patients had lower WBC，Hb，PLT counts and lower serum level of ALP，γ-GGT than PBC patients. All the PBC with SLE patients were subjected to combined treatment of ursodeoxycholic acid and corticosteroid and immunosupresive agents. Conclusion The coexistence of PBC and SLE is not rare. SLE may be one of the protective factors of PBC.

liver cirrhosis Biliary Lupus erythematosus Systemic

215006 苏州大学附属第一医院风湿病科