根除幽门螺杆菌的可行性探讨

王 彬， 李小圆， 吴 婷， 张凤云， 王 靖

根除幽门螺杆菌的可行性探讨

王 彬， 李小圆， 吴 婷， 张凤云， 王 靖

目的 分析口腔幽门螺杆菌（Hp）感染与胃内Hp感染的关系，探讨控制口腔Hp感染对彻底根除胃内Hp感染的临床意义及彻底根治Hp的疗效观察。方法 通过测试板对体检人群口腔唾液进行Hp检测，确定口腔感染阳性病例；其中遴选经胃镜活检尿素酶检测阳性，病理诊断为胃炎或胃、十二指肠溃疡患者180例。随机分为两组，观察组90例，三联药物治疗同时用非药物治疗牙膏联合氟防龋材料刷牙；对照组90例，单纯进行三联药物治疗。检测两组各时间点有效清除Hp病例，分析口腔洁治对口腔和胃内Hp感染根除率的影响。结果 观察组在药物治疗2周停药4周后，口腔和胃内Hp全转为阴性例数明显高于对照组，两组Hp转阴比例分别为80.0%和64.4%，P＜0.05；坚持使用氟防龋材料联合口腔洁治的患者1年后，观察组幽门螺杆菌转阴率和根除率明显优于对照组（74.4%对40.0%和93.5%对62.1%，P＜0.05）。观察组口腔和胃Hp的再感染比例显著降低。结论 药物治疗Hp的根除率与患者口腔内Hp感染控制及口腔卫生状况有关。口腔Hp可能是胃Hp再感染的病原因素，因此对胃内Hp感染所致疾病进行三联药物治疗的同时应配合口腔抗Hp的治疗，对于彻底根治Hp感染并减少抗生素使用，具有重要临床意义。

幽门螺杆菌； 氟防龋材料； 口腔洁治； 胃炎； 奥美拉唑； 克拉霉素； 阿莫西林

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种呈螺旋状或S形、微需氧的革兰阴性杆菌，专一性定居于人胃，是人类慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃MALT淋巴瘤的主要病因［1］。同时也是巨幼细胞贫血［2］、冠心病［3］及各种口腔疾病发生的病因。Hp在人群中的感染率非常高，达40%～90%，通常在儿童期感染，而且一经感染，若不根除治疗，将终生携带，携带者是Hp的传染源。研究报告显示Hp传播4种途径：粪-口，口-口，胃-口，胃-胃。因此，口腔中的Hp在胃Hp传播中起着相当重要的作用［4］。经临床检测证实胃Hp检出阴性者，口腔内也可能为阳性。Hp感染的治疗是Hp研究领域的核心。随着时间变迁，Hp根除率降低，耐药是Hp根除失败的主要原因，同时也意识到Hp在口腔内定植，可能是Hp根除失败、Hp复发或再感染的又一重要因素。因此，必须针对胃和口腔两处的Hp感染同步进行综合干预，才能更加有效地控制Hp感染和复发。具有较高根除率的药物治疗方案包括含有铋剂的四联疗法（PPI+铋剂+2种抗生素）、PPI三联法、序贯疗法、Hp耐药性测定与个体化治疗、抑制胃酸强度等。需要强调的是抗生素的广泛使用，其本身就是诱导Hp耐药的重要原因之一，而且口服抗生素对口腔Hp的杀灭作用甚微。以上提示，口腔Hp感染，是Hp治疗失败不容忽视的重要原因。长期使用抗生素可抑制口腔正常菌落而导致菌群失调，并可能产生耐药株，因而避免抗生素长期使用同时局部控制口腔Hp感染，局部用药，对Hp感染人群进行专业性的口腔护理，加以三联疗法，可望提高Hp根除率，降低复发率。有研究提示，牙周基础治疗可以提高胃内Hp的根除率［5］。药物加牙周治疗有助于Hp根除，其原因可能一方面是药物的抗菌作用，另一方面通过牙周治疗机械地去除龈上和龈下菌斑。本研究旨在分析口腔Hp与胃内Hp的关系以及进一步探讨治疗口腔Hp感染对彻底根除胃内Hp感染临床治疗价值和意义。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1一般资料 本研究所观察的患者来源于牡丹江医学院第二附属医院口腔科及消化内科2013 年6—12月，采用Hp S测试板对口腔体检人群唾液进行Hp检测［6］，在886例口腔Hp感染阳性患者中，因上腹部症状在消化科接受胃镜检查者386例，每例均经胃镜活检、胃黏膜Hp检测及尿素酶试验确诊，其中胃镜和病理诊断为慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡并胃Hp感染同时口腔Hp感染均为阳性者180例纳入本研究范围。其中男78例，女102例；年龄28～70岁，平均（56.3±12.6）岁；病程1～20年，平均（14.5±5.2）年。本研究经医院伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书，入组前3个月内未服用抗生素及胃药，身体健康无其他系统疾病。

1.1.2药品 氟防龋材料（fluorine-containing material for caries prevention），南宁佳佳諾科技有限公司生产，注册证号桂食药监械（准）字2012第2630014号，批号2030806；奥美拉唑肠溶片，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20030105，分装批号1303006；克拉霉素分散片，南京瑞尔医药有限公司，国药准字H19990391，批号120604；阿莫西林分散片，华北制药有限公司，国药准字19991028，批号20130902。

1.2方法

1.2.1口腔检查 受试者在胃镜检查前进行口腔检查。采用Hp S测试板对口腔体检人群唾液进行Hp为检测方法，Hp S测试板是基于胶体金层析式双抗体夹心法原理制成的成品试剂盒，可用于现场检测和诊断［7］。

1.2.2胃镜检查 在口腔检查的受试患者中，口腔Hp感染阳性、且有上腹部症状患者行胃镜检查，检查过程病理诊断为慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡者，在胃窦部取活检组织，做Hp尿素酶试验，同时采用14C呼气试验检测［8］，两者均为Hp阳性者，定为入组胃Hp阳性病例。

1.2.3分组和治疗方法 将纳入研究的180例患者随机分为观察组和对照组，每组90例。观察组中男40例女50例，年龄25～68岁，平均（36.3±12.8）岁；病程1～16.6年，平均（16.2±12.6）年。对照组中男42例女48例，年龄24～70岁，平均（37.3±11.8）岁；病程0.8～16.2年，平均（16.8±11.6）年。两组患者在性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

胃三联法治疗采用奥美拉唑20 mg、克拉霉素500 mg、阿莫西林1.0 g，每日2次（简称胃三联）口服2周。对照组采用单一胃三联药物治疗2周。观察组在胃三联药物治疗基础上，加非药物治疗牙膏联合氟防龋材料进行刷牙试验，于每日睡前刷牙时挤出非药物治疗牙膏，加入氟防龋材料刷牙不少于3 min。两组患者停药4周后复查口腔和胃Hp，观察口腔、胃内Hp治疗转阴情况，统计口腔和胃内Hp都转为阴性患者定为全转阴项，比较两组患者Hp治疗情况以全转阴项病例数计算Hp转阴比例。选择确定两组患者中全转阴病例，观察组继续使用非药物治疗牙膏联合氟防龋材料刷牙1年，对照组无其他治疗，1年后对转阴病例再次复查口腔和胃Hp，两者均阴性为Hp根除，否则为Hp再感染。对于两组患者停药4周时复查口腔或胃Hp仍阳性为感染病例，继续行其他抗Hp治疗方案，不作为本次试验Hp根除率观察对象。2次复查Hp，口腔采用Hp S测试板，胃采用14C呼气试验测定。比较两组患者Hp根除率。

1.2.4统计学分析 所有数据采用SPSS 16.0统计学软件进行分析，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

观察组和对照组在药物治疗2周停药4周时和1年后复查口腔和胃Hp，观察Hp治疗情况，计算Hp全转阴比例及根除率。Hp转阴比例（%）计算公式为全转阴（口腔和胃内Hp均为阴性）例数/入组人数×100%；Hp根除率（%）计算公式为1年后全转阴（口腔和胃内Hp均为阴性）有效例数/停药4周时全转阴有效例数×100%。

观察组和对照组在治疗2周停药4周后复查Hp，观察组90例患者口腔和胃Hp均为阳性患者8例，两者全转为阴性72例，Hp转阴有效治愈率为80.0%；对照组90例患者口腔和胃Hp均为阳性患者11例，两者全转为阴性58例，Hp转阴有效治愈率为64.4%。两组患者在治疗Hp感染结果上，观察组明显优于对照组，疗效具有显著差异（P＜0.05）。1年后进行Hp测试时，观察组72例Hp全转阴患者中有6例因未能按医嘱正确使用氟防龋材料进行口腔洁治、自动退出或失访，因此参与Hp根除率观察为66例。对照组58例Hp全转阴患者中有2例失访，因此参与Hp根除率观察为56例。观察组66例Hp全转阴患者在坚持1年的氟防龋材料联合口腔洁治后，复查口腔和胃Hp感染情况，与对照组56例患者相比患者Hp的再感染情况明显降低，观察组与对照组相比转阴比例有显著差异（74.4% 对 40.0%），1年后Hp根除率观察组明显高于对照组（93.5%对62.1%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　两组患者Hp感染疗效及根除率Table 1 Helicobacter pylori（ Hp） eradication in oral cavity and stomach after treatment

3　讨论

近期发表的三项全基因组关联研究（GWAS）报道了新发现的中国人群中胃癌易感性的基因多态性，其中3个单核苷酸多态性（SNP）（分别为rs4072037、 rs13361707和rs2274223）是位于与宿主炎性反应相关的基因上。而Hp也是通过引起宿主炎性反应引发胃癌的重要因素［9］。研究显示，Hp感染是诱发胃癌最重要的单一危险因素［10］，世界卫生组织的国际癌症研究机构已将其列为人类胃癌的Ⅰ类致癌原。胃癌发生是经过多步骤、多因素、多基因共同参与的过程，Hp感染是胃癌发生最主要的生物学因素。因此控制和彻底根治Hp感染，尤其是对于Hp阳性感染的胃炎、胃及十二指肠溃疡患者，防治合并癌前病变具有重要价值和意义。相关报道已经证实，在胃溃疡合并胃癌前病变的治疗中，根除Hp起到非常关键的作用［11］。

一些研究表明口腔Hp感染与胃内Hp感染之间存在一定关系。Hp第二“根据地”——口腔；基因检测和提取培养的细菌指纹图谱分析提示，两处细菌具有同源性，人类口腔环境也适宜于Hp聚集和定植。 牙菌斑、龈袋、龋齿、牙髓、舌背部、唾液中的Hp检出率均较高，口腔是Hp除胃部以外的第二定居地［12］，可能是胃部Hp的重要储存库，可使Hp源源不断地伴随唾液吞咽入胃，引起胃部炎性反应的发生和复发。胃-口传播可能是胃里的Hp随脱落的胃上皮通过胃、食管反流进入口腔。由于口腔与消化道在解剖生理学上的密切联系，因此要有效根治胃内Hp感染必须联合口腔Hp治疗才能达到彻底根治Hp的目的。本研究目的在于说明口腔Hp感染的控制与治疗对胃内Hp感染的治疗及预防具有重要价值，以及采用简单、经济、有效的干预方式，对于彻底根治Hp的临床疗效观察。虽然本实验在临床治疗上收到了良好疗效，但从流行病学角度分析，不同Hp菌株具有多样性，同时引起临床症状表现也具有多样性，因此对于口腔内Hp和胃内Hp的菌株鉴定且是否为同一菌株，以及在临床表现为口腔疾病、胃炎、胃溃疡等病变的相关性、不同Hp菌株对选择抗生素在敏感性等方面是否存在差异等具有重要研究价值，口腔和胃之间Hp同一菌株或不同菌株间的相互再感染机制等尚需进一步研究。

本研究对部分胃病合并口腔Hp阳性患者在胃三联药物治疗的同时进行口腔清洁和抗Hp治疗，结果发现患者经口腔清洁治疗后，不仅短期内收到良好的治疗效果，观察组1年后Hp的根除率更是显著高于未使用氟防龋材料组，氟防龋材料联合药物治疗能有效根除Hp在口腔和胃内的定植，去除体内和口腔内的Hp。在实验中，用药2周停药4周时，检测Hp为阳性患者，将继续新疗程的药物治疗，因此这部分患者退出进一步关于Hp根治的观察。而就该项治疗结果而言，观察组的治疗效果要优于对照组，说明该方法可以明显减少抗生素使用，缩短用药治疗疗程。同时两组患者Hp已经转为阴性的患者，在1年后的观察中表明观察组的根治率明显高于对照组。对于Hp 再感染转为阳性的患者，还需要继续进行治疗与观察。因此，再一次证明该方法可以合理控制抗生素使用，减少用药及疗程。此外，通过口腔卫生宣教使患者积极配合治疗，长期坚持进行口腔洁治，大大降低了Hp的再感染和复发率，对于Hp的预防感染及复发都很有意义。

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Feasibility study on eradication of Helicobacter pylori

WANG Bin， LI Xiaoyuan， WU Ting， ZHANG Fengyun， WANG Jing. （Department of Pharmacy of Second Affiliated Hospital of Mudanjiang Medical College， Mudanjiang， Heilongjiang 157015， China）

Objective To explore the relationship between oral Helicobacter pylori （Hp） infection and gastric Hp infection and examine the possibility of complete eradication of Hp by control of oral Hp infection. Methods Oral Hp was tested in saliva to identify cases of oral Hp infection. A total of 180 patients with gastritis or gastric or duodenal ulcer were randomly assigned to two groups， 90 patients in treatment group and 90 in control group. The diagnosis of gastritis or gastric or duodenal ulcer was made according to positive urease test and pathological examination. The patients in treatment group received triple therapy and brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material. The patients in control group received triple therapy alone. Hp eradication was detected and compared between groups at various time points to analyze the effect of oral hygiene on eradication of oral and gastric Hp. Results Four weeks after the end of 2-week treatment， positive-to-negative conversion rate of both oral and gastric Hp in treatment group was significantly higher than that in control group （80.0% vs 64.4%， P＜0.05）. After one-year oral hygiene treatment， the positive-to-negative conversion rate and eradication rate of Hp were significantly higher than those in control group （74.4% vs 40.0%， 93.5% vs 62.1%， all P＜0.05）. Hp re-infection rate in both oral cavity and stomach was significantly reduced in control group. Conclusions Eradication of Hp by drug therapy is associated with control of oral Hp and oral hygiene. Brushing teeth with toothpaste containing caries-preventing fluorine material in addition to triple drug therapy is beneficial for eradication of Hp and reduced use of antibiotics.

Helicobacter pylori； fluorine-containing material for caries prevention； oral hygiene； gastritis；omeprazole； clarithromycin； amoxicillin

·论著·

R573

A

1009-7708（2016）01-0050-04

10.16718/j.1009-7708.2016.01.011

黑龙江省卫生计生委科研课题（2014-207）。

牡丹江医学院第二附属医院药剂科，黑龙江牡丹江157015。

王彬（1973—），女，副主任药师，主要从事临床药学工作。

李小圆，E-mail： 455393595@qq.com。

2015-05-12

2015-08-07