伊维菌素在吉富罗非鱼体内的药物动力学

李世凯，江　敏，吴　昊，彭晓叶，张健龙，谢　芹，刘利平

(1 上海海洋大学 水产与生命学院，上海201306；2 贵州省水产研究所，贵州 贵阳550025)



伊维菌素在吉富罗非鱼体内的药物动力学

李世凯1,2，江敏1，吴昊1，彭晓叶1，张健龙1，谢芹1，刘利平1

(1 上海海洋大学 水产与生命学院，上海201306；2 贵州省水产研究所，贵州 贵阳550025)

【目的】 研究伊维菌素(IVM)在吉富罗非鱼体内的药物动力学，为其在罗非鱼养殖中的合理应用提供依据。【方法】 将吉富罗非鱼按1 mg/kg的给药剂量肌肉注射IVM，采用高效液相色谱法于给药后不同时间点对各组织进行采样检测，通过DAS 3.0药物代谢动力学软件分析IVM在吉富罗非鱼体内的药代动力学参数。【结果】 在肌肉注射给药方式下，吉富罗非鱼血液中IVM质量浓度C随时间t的药物动力学模型符合一级吸收二室开放模型，其药物动力学方程为：C血液=0.215e-0.016(t-0.22)+0.198e0-0.413e-1.294(t-0.22)。肌肉注射给药后，IVM在血液及肌肉、肾脏、精巢和肝脏的峰含量(Cmax)分别为0.424 mg/L及0.757，0.618，0.571，1.514 mg/kg；达峰时间(Tmax)分别为8，24，8，16和24 h；AUC(0-∞)分别为506.134，89.445，143.794，99.824和507.977 mg/(L·h)；MRT(0-∞)分别为1 810.979，176.789，194.868，312.487和259.84 h；t1/2z分别为1 208.304，155.129，67.049，231.330和165.918 h；各组织的药物代谢动力学方程分别为：C肌肉=4.219e-0.037t+0.217e-0.004t-4.436e-0.049t；C肾脏=0.001e-0.005t+0.713e-0.004t-0.714e-0.031t；C精巢=3.479e-0.096t+0.25e-0.003t-3.729e-0.119t；C肝脏=1.764(e-0.004t-e-0.132t)。【结论】 IVM在吉富罗非鱼体内的药物动力学特征表现为：吸收快、分布广、消除缓慢。因此初步确定在水温(26±1) ℃下肌肉注射1 mg/kg IVM，其休药期为25 d。

伊维菌素；吉富罗非鱼；药物动力学；高效液相色谱；休药期

阿维菌素类药物(Avermectins，AVMs)是目前世界上使用最广、杀虫效果最为优良的一类广谱高效抗寄生虫药物，现在此类药物已商品化的有阿维菌素(Avermectin，AVM)、伊维菌素(Ivermectin，IVM)、埃谱利诺菌素(Eprinomectin，EPR)、多拉菌素(Doramectin，DRM)及塞拉菌素(Selamectin，SEI)等[1]。其中，IVM是由质量分数80%的22，23-二氢阿维菌素B1a和质量分数20%的22，23-二氢阿维菌素B1b组成的混合物[2]。IVM因具有广谱高效性、较高的安全性、不易产生耐药性、一次投药能同时驱杀体内外多种寄生虫等优点，目前已被广泛应用于杀灭畜、禽、水产动物体内寄生的线虫和节肢动物[3-5]。

药物动力学研究为药物在目标动物中的应用提供了详实的理论数据，通过这些数据可以预测药物的治疗效果、确定用药剂量和休药期，从而为安全、合理、高效地使用药物并优化其临床使用效果提供坚实的基础。目前，对IVM在家畜体内的药代动力学已经研究得较为充分，但在水产动物方面，公开报道的有金头鲷(Sparusaurata)[6]、虹鳟(Oncorhynchusmykiss)[7]、大西洋鲑(Salmosalar)[8]和鲫(Carassiusauratus)[9-10]、白点鲑(Salvelinusleucomaenis)[11]等少数几种鱼类。IVM在动物体内的药物动力学参数受诸多因素的影响，如动物种类、给药途径、体质量、机体健康状况、生理状态、饲料的类型和数量以及温度等，进而导致了IVM在不同动物体内的血药浓度存在较大的差异，使其药物动力学参数具有多变性，因此很难将IVM在某一种动物体内的药代动力学参数推广到另外一种动物身上。为了更加安全合理地使用药物，需要对特定生物进行具体研究。本试验以吉富罗非鱼为研究对象，研究IVM在其体内的药物动力学，以期为IVM在罗非鱼生产中的应用提供参考。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1试验动物吉富罗非鱼(Oreochromisniloticus)购自上海蓝海水产发展有限公司，均为雄性，健康无伤病，体质量为(250±25) g/尾。试验前在规格为220 cm×150 cm×60 cm的PVC材质移动鱼池中暂养15 d。试验用水为曝气充氧除氯超过48 h的自来水，水温控制在(26±1) ℃，增氧机充氧。试验鱼投喂配合饲料(通威集团)，暂养期间自然死亡率低于3%。

1.1.2仪器与试剂主要仪器：岛津SHIMADZU高效液相色谱仪(配置紫外检测器(SPD-20A))，高速冷冻离心机(eppendorf 5810R)，氮气吹干仪(QGC-24T)，FSH-2匀浆器，KQ-50DA型数控超声波清洗仪，漩涡振荡器(IKA-VORTEX GENiUS 3)，分析天平(FA2004)，超低温冰箱(Thermo Forma-700)。

主要试剂： IVM标准品，购自美国Sigma公司；色谱纯级超纯水、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙腈及分析纯级(AR)肝素钠、无水乙醇、无水Na2SO4，均购自国药化学试剂有限公司。

1.2给药及采样

给药方式为单次肌肉注射给药，具体方法为：在背鳍下方的肌肉丰满处，将针顺着鳞片方向向前刺入肌肉内1～2 cm处注射。IVM标准品用无水乙醇配成1.000 g/L的标准溶液，根据鱼的实际体质量，注射适量体积的IVM标准溶液，给药剂量为1 mg/kg，分别于给药后0.5，1.0，1.5，2.0，4.0，8.0，16.0，24.0，48.0，96.0，192.0，384.0，480.0和 600.0 h取3尾鱼，用尾静脉取血方式采取鱼的血液0.2 mL/尾，加到预先已加有2 mLV(甲醇)∶V(乙腈)=1∶9混合溶液的离心管中；采完血样后将鱼处死，立即进行解剖，将肝脏、背部两侧肌肉、肾脏和性腺(精巢)等组织取出，分别分装于做好标记的塑料密封袋中，同法采集未给药的空白组织样品。所有样品于-70 ℃超低温冰箱中保存，备用。

1.3样品处理

将吉富罗非鱼血液、肌肉、肝脏、肾脏和精巢组织样品从-70 ℃超低温冰箱取出，在4 ℃冰箱解冻后，参考彭章晓[12]的方法进行样品前处理。

1.4HPLC分析方法

1.4.1色谱条件VP-ODS C18液相色谱柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：V(甲醇)∶V(水)=91∶9；流速控制：1.0 mL/min；色谱柱柱温：35 ℃；紫外检测波长为245 nm；进样量：20 μL。

1.4.2标准曲线IVM标准品标准曲线的制备：用分析天平精确称取0.100 0 g的IVM标准品，用甲醇配成1 000 mg/L的标准储备液。根据试验所需，将标准储备液用甲醇进行稀释后配制成质量浓度为0.025，0.05，0.10，0.25，0.50，1.00 mg/L的标准工作液。用移液枪分别吸取1 mL上述IVM系列标准工作液，直接进行HPLC分析，每个质量浓度设3个平行，以IVM的检测峰面积为纵坐标，质量浓度为横坐标绘制标准曲线，求出回归方程及相关系数。

组织样品中IVM标准曲线的制备：分别准确称取空白吉富罗非鱼组织样品(肌肉、肝脏、肾脏、性腺) 1.00 g，分别添加上述IVM系列标准工作液1 mL，备用；分别将10，20，50，100 μL的1 mg/L IVM标准液加入到190，180，150，100 μL的空白血液中；将20 μL 10 mg/L的IVM标准工作液加入到180 μL空白血液中。将上述各加标组织样品经前处理后进行HPLC检测，每个浓度设3个平行。以IVM的检测峰面积为纵坐标，各相应添加的IVM质量浓度为横坐标，绘制标准曲线，求出回归方程及相关系数。

1.4.3回收率和精密度的测定分别取含0.05，0.20，0.80 mg/kg(mg/L)IVM的加标组织样品，测定其IVM含量，每隔1天测1次，共测3次，每个IVM含量设3个平行，据此计算回收率和精密度。

1.5样品的HPLC分析

对上述样品进行HPLC分析。将HPLC测得的5种组织中各取样时间点的峰面积代入相应的组织样品标准曲线回归方程，求得IVM在血液中的质量浓度及其在各组织中的含量。

1.6数据处理

试验数据用Excel 2010及SPSS 19.0进行统计分析，药时数据用DAS 3.0药物代谢动力学软件处理。

2　结果与分析

2.1色谱结果

IVM标准品、空白组织加标样品色谱图如图1所示，从图1可知IVM的平均保留时间在13.0 min，基线走动平稳，无较大的干扰峰出现。

2.2标准曲线的获得及回收率和精密度的测定

IVM标准品的回归方程为：Y=41 741X-314.93，R2=0.999 9，其中Y为峰面积，X为IVM标准品质量浓度。吉富罗非鱼各组织中IVM的标准曲线线性回归方程如表1所示。由表1可知，血液样品IVM在0.05～1.00 mg/L，肝脏、肌肉、肾脏、性腺样品IVM在0.05～1.00 mg/kg时，各组织样品中的IVM色谱峰面积与其含量有良好的线性关系。

吉富罗非鱼各组织中IVM的回收率为 97.6%～100.3%，平均批内RSD为2.62%～4.01%，平均批间RSD为4.26%～5.78%。由此可见，该方法精密度好，回收率高，能满足药物动力学分析的要求。

2.3罗非鱼各组织中IVM的含量

IVM在吉富罗非鱼各组织中的含量如表2所示。由表2可知，肌肉注射给药后IVM在吉富罗非鱼血液中的质量浓度在第1个取样时间点(0.5 h)便达到0.397 mg/L，随后血药浓度开始有所下降，在1.5 h时达到一个较低值，此后药物在血液中的质量浓度逐渐上升，在8.0 h时达到最高峰(Cmax=0.424 mg/L)，之后总体上呈现下降趋势，但在经历较长时间后仍能检测到一定质量浓度的IVM。肌肉中的药物含量在24.0 h时达到最大值(Cmax=0.757 mg/kg)，之后便开始迅速下降，至600.0 h时已不能检出。IVM在肝脏中的含量明显高于其他组织，产生这一现象的主要原因是肝脏是机体中代谢转化和排泄的重要器官，也是许多药物的储存库，而且肝细胞中含有特殊的结合蛋白，这种结合蛋白能够将与血清蛋白结合的药物夺取过来，加上肝脏中的血液供应量比较丰富，从而导致肝脏中的药物浓度维持在较高水平；在肝脏组织中IVM在开始阶段含量就较高，在0.5 h时达到0.823 mg/kg，在24.0 h时达最大值1.514 mg/kg，之后药物含量逐渐下降。肾脏与肝脏的性质类似，其在代谢和排泄中起着重要作用，因此IVM在肾脏中的含量也较高。吉富罗非鱼性腺(精巢)中的IVM含量在16.0 h内总体呈现逐渐上升趋势，在16.0 h时达到最大值0.571 mg/kg，之后逐渐下降，其变化趋势总体上与血液、肌肉、肝脏及肾脏一致。此外发现，IVM在组织中的药时曲线呈现“多峰现象”。

图 1　IVM的色谱图 a.1.00 mg/L IVM标准工作液;b.加1.00 mg/L IVM的血液样品;c.空白血液样品;d.加1.00 mg/kg IVM的肌肉样品;e.空白肌肉样品;f.加1.00 mg/kg IVM的肝脏样品;g.加1.00 mg/kg IVM的性腺(精巢)样品;h.加1.00 mg/kg IVM的肾脏样品Fig.1　Chromatogram of IVM a.1.00 mg/L IVM standard;b.Spiked blood of 1.00 mg/L IVM;c.Blank blood;d.Spiked muscle of 1.00 mg/kg IVM;e.Blank muscle tissue;f.Spiked liver of 1.00 mg/kg IVM;g.Spiked spermary of 1.00 mg/kg IVM;h.Spiked kidney of 1.00 mg/kg IVM表 1　吉富罗非鱼各组织中IVM的回归方程Table 1　Regression equations of IVM in GIFT tilapia tissues

注：Y代表色谱峰面积；X代表IVM含量。

Note:Yrepresent peak area;Xrepresent IVM content.

表 2　吉富罗非鱼各组织中IVM的含量Table 2　IVM concentrations in GIFT tilapia tissues

注：ND表示未检出。

Note:ND represent not detected.

2.4药物动力学参数

IVM在吉富罗非鱼血液中的药动学房室模型符合一级吸收二室开放模型，其药代动力学方程为：C血液=0.215e-0.016(t-0.22)+0.198e0-0.413×e-1.294(t-0.22)，主要药动学参数如表3所示。采用统计矩原理推算IVM在吉富罗非鱼肝脏、肌肉、肾脏和性腺(精巢)的药物动力学参数，结果如表4所示。各组织的药物动力学方程分别为：C肌肉=4.219×e-0.037t+0.217e-0.004t-4.436e-0.049t；C肾脏=0.001e-0.005t+0.713e-0.004t-0.714e-0.031t；C精巢=3.479e-0.096t+0.25e-0.003t-3.729e-0.119t；C肝脏=1.764(e-0.004t-e-0.132t)。

表 3　IVM在吉富罗非鱼血液中的药物动力学参数(肌肉注射)Table 3　Pharmacokinetic parameters of IVM in GIFT tilapia blood (instramuscular administration)

表 4　IVM在吉富罗非鱼肝脏、肌肉、肾脏和性腺中的药物动力学参数(肌肉注射)Table 4　Pharmacokinetic parameters of IVM in GIFT tilapia tissues (instramuscular administration)

2.5IVM在吉富罗非鱼和其他动物体内药代动力学参数的比较

IVM在动物体内的吸收、分布和消除规律因动物种类、给药方法、药物的生产配方(药物剂型)及动物体质量、机体状况、生理状态、所摄取食物类型和数量的不同而存在较大的差异性。不同动物体内的药代动力学参数也会由于所选择的分析模型不同而存在多样性。Tmax、Cmax、t1/2z、AUC、MRT等参数是衡量IVM在动物体内吸收、分布和消除的主要药物动力学参数。表5为不同给药途径和给药剂量下，IVM在不同动物血液中的药物动力学参数。

表 5　IVM在不同动物体内血液药动学参数的比较Table 5　Comparison of pharmacokinetic parameters of IVM in various animals

注：SC.皮下注射；IM.肌肉注射；IV.静脉注射；OR.口服；IP.腹腔注射。

Note:SC.Subcutaneous;IM.Intramuscular;IV.Intravenous;OR.Oral;IP.Intraperioneal.

从表5可以看出，IVM在除马之外的哺乳动物中，无论是在何种给药途径下其Tmax均晚于鱼类；虽给药剂量不同，但哺乳动物的Cmax大约为给药剂量的1/10～1/5，而鱼体内的Cmax则普遍在给药剂量的1/2以上，虽然在吉富罗非鱼血液中的质量浓度只有424 μg/L，未超过给药剂量的一半，但也高于哺乳动物；AUC与给药剂量存在一定的线性关系，虽然不同动物之间的给药剂量不同，但经初步换算后IVM在哺乳动物中的AUC总体上仍低于鱼类，因此可知IVM在鱼类的吸收普遍快于哺乳动物。t1/2z和MRT主要反映药物被清除的快慢，从表5可明显看出IVM在鱼类体内滞留时间长，消除缓慢，这主要是由于物种的进化程度对药物在体内的消除速率有影响，相对于低等水生动物而言，高等脊椎动物因为有着发达的代谢排泄器官和完善的药物消除机制，因此药物在其体内的消除速度较快[13]。对比肌肉注射给药情况下IVM在鲫鱼和吉富罗非鱼体内的t1/2z和MRT，吉富罗非鱼的t1/2z和MRT是鲫鱼的2倍以上，这与注射剂量有关。综上所述，IVM在吉富罗非鱼体内的药物动力学特征表现为：吸收快、分布广、消除缓慢。

2.6休药期

休药期(WDT)是指为保障产品的食用安全，从停止给药到保证产品食用部分中药物的总残留量下降到安全浓度以下所需要的时间，因此休药期一般是根据国家规定的最大残留限量(MRL)和药物在食用部分的消除规律来确定。目前，我国的相关规定中，除农业部颁布的NY 5029-2001和NY 5044-2001中有关于IVM在猪肉和牛肉中的最大残留量规定外，对IVM在鱼肉中的MRL尚未见报道，因此以IVM在家畜中的MRL(0.02 mg/kg)为标准，来确定IVM在吉富罗非鱼上的休药期[12]。考虑到肌肉组织是罗非鱼最主要的食用部分，根据药时曲线及方程，可看出给药剂量在给药25 d后IVM可降低至0.02 mg/kg以下，因此在水温(26±1) ℃下肌肉注射1 mg/kg IVM，初步确定IVM的休药期为25 d。由于给药方式、给药剂量、水温、鱼体质量及健康状况的不同，休药期也会有相应的变化，因此需要在实际养殖过程中根据具体情况而进行给药。在吉富罗非鱼实际养殖中，IVM多是以混饲或泼洒的方式给药，而且使用剂量一般也不会达到1 mg/kg，因此其在吉富罗非鱼肌肉的休药期应较25 d短。

3　讨　论

3.1IVM在吉富罗非鱼体内的药动学房室模型特征

研究发现，动物种类和给药方式的不同会导致IVM在动物体内的药物动力学模型存在多变性。目前，国内外对于IVM在动物体内的药物动力学研究主要集中在陆生动物上，对于水产动物研究相对较少， IVM在罗非鱼体内的药代动力学研究仅有零星报道[24]。本试验研究了IVM在吉富罗非鱼体内的药物动力学，结果表明，IVM的血液药时数据符合一级吸收二室开放模型，这与Katharios等[6]以腹腔注射IVM对金头鲷(Sparusaurata)的研究结果相似，但与IVM在鲫鱼(一室模型)[10]和白点鲑(一室模型)[11]上的研究结果不同，导致差异的原因除了与研究对象、给药方式有关外，还可能与给药剂量、温度等因素有关。

3.2IVM在吉富罗非鱼体内的吸收和分布特征

衡量药物在机体内吸收速度和吸收程度的两个重要参数分别是Tmax和Cmax，药物在机体内吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，反之则峰浓度低，达峰时间长。药时曲线下面积(AUC)也是评价药物吸收程度的重要指标，常被用于衡量药物在机体各组织器官中的吸收程度。影响IVM在体内吸收的主要因素包括动物种类、给药方式和药物剂型。Høy等[25]发现单次口灌3H-ivermectin 后，IVM在大西洋鲑鱼体内吸收缓慢，Tmax为4 d，药物浓度较高的组织为脂肪含量较高的器官和中枢神经系统； Katharios等[6]发现单次腹腔注射后，IVM在金头鲷体内吸收迅速；IVM在虹鳟肌肉和胆汁中的最高浓度出现在给药后的第3天[7]，在大西洋鲑鱼肌肉中最高浓度出现在给药后第7天，在杂交罗非鱼和斑点叉尾鮰组织中最高浓度均出现在给药后第1天[24]；彭章晓等[10]发现，在口灌给药方式下，初始阶段IVM在鲫鱼肝胰脏和肾脏分布快，峰浓度高，从AUC数据可看出药物在卵巢中的吸收量高于其他组织；而在肌肉注射方式下，IVM在各组织中的峰浓度均较高，在肾脏中的吸收量是各组织中最高的。

本研究结果表明，IVM在吉富罗非鱼各组织中达峰时间均较短，都在24 h内达到峰值，尤其是血液和肾脏，在给药8 h后其药物含量就达到最大值，另外各组织中药物的含量也较高，尤其是肝脏中IVM的含量明显高于其他组织，这主要可能是由于IVM在血液中一直存在，肝脏及肾脏中血液的供应量较为丰富，加上IVM具有较强的亲脂性，因此其肝脏和肾脏中的浓度较高；本研究发现，IVM在吉富罗非鱼精巢中的Tmax与其在鲫鱼[10]体内的Tmax有较大差别，吉富罗非鱼精巢的Tmax=16 h，而鲫鱼精巢的Tmax=192 h，推测产生这一差别的原因除了鱼种类的不同外，也可能与精巢的成熟程度有关系。此外，本研究还发现，IVM在吉富罗非鱼肌肉中的含量较高，主要的原因可能是IVM有较强的脂溶性，在进行肌肉注射时容易在注射点积聚，而本试验所用样品为背部两侧肌肉的混合样，因此所测定的IVM含量较高。AUC测定结果表明，IVM在吉富罗非鱼肝脏和血液中的吸收量明显高于肌肉、肾脏和精巢。t1/2Ka为吸收半衰期，该参数可以反映药物在不同组织之间的吸收速率，其值越小，表明药物吸收越快。在本研究中，IVM在吉富罗非鱼不同组织的t1/2Ka排序为血液<肝脏<精巢<肌肉<肾脏，表明IVM在血液、肝脏和精巢中吸收迅速，但在肌肉和肾脏中则吸收较为缓慢，造成这种差异的原因可能是由于不同组织间血液循环速度存在差异[26]。

3.3IVM在吉富罗非鱼体内的消除特征

研究表明，IVM在体内很少发生代谢转化，大多数是以原药形式排出体外，在所有的动物种类中无论采取何种形式给药，超过90%的IVM都从粪便中排出，经过尿液途径排泄出的IVM占给药剂量的比例不足2%，另外由于IVM具有较高的亲脂性，在哺乳动物中IVM也会通过乳腺排出[27]。反映药物在体内消除状况的几个重要参数为消除半衰期t1/2z、清除率CLz/F及平均滞留时间MRT(0-∞)等。Katharios等[6]发现，IVM在金头鲷体内的t1/2z为 21.21 h；彭章晓等[10]发现，在两种给药方式下，口灌给药组鲫鱼体内IVM的消除速度快于肌肉注射组，药物在肝胰脏和肌肉中的清除速度快于其他组织。本研究发现，在(26±1) ℃水温条件下,IVM在吉富罗非鱼肌肉中的消除速度最快，而在血液中消除速度最慢，这一结果与彭章晓[10]的研究结果有相似之处。

3.4药时曲线中的多峰现象

本研究发现，单次注射给药后IVM在吉富罗非鱼组织中的药时曲线出现了多峰现象。目前关于药物在给药后药时曲线出现多峰现象的报道较多，研究者对引起这种现象的普遍解释是由于药物的肠肝循环、胃肠循环或非齐性吸收(多部位吸收)而导致的[28-29]，多部位吸收一般存在胃肠道上部和下部两个吸收部位，由于不同的部位及管壁对药物的通透性不同，从而导致药物的吸收速度和吸收时间存在差异。关于IVM在吉富罗非鱼上产生多峰现象的原因，之前有研究者指出，由于阿维菌素类药物均有较强的脂溶性，IVM的正辛醇-水分配系数Kow为 1 615，从而导致IVM在生物体中会有较为明显的肠肝循环[21]，这一结论被IVM在鲫鱼[10]、阿维菌素在草鱼[28]上的研究所证实。据此笔者认为，本研究IVM含量在吉富罗非鱼组织中出现的多峰现象也是由于肠肝循环引起的。

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Pharmacokinetics of ivermectin in GIFT tilapia (Oreochromisniloticus)

LI Shikai1,2,JIANG Min1,WU Hao1,PENG Xiaoye1,ZHANG Jianlong1,XIE Qin1,LIU Liping1

(1CollegeofFisheriesandLifeScience,ShanghaiOceanUniversity,Shanghai201306,China;2GuizhouFisheriesResearchInstitute,Guiyang,Guizhou550025,China)

【Objective】 This paper studied pharmacokinetics of ivermectin in GIFT tilapia (Oreochromisniloticus) to provide basis for its rational application. 【Method】 Ivermectin was given to GIFT tilapia (Oreochromisniloticus) through a single intramuscular administration at dose of 1 mg/kg,then tilapia tissues samples were taken at different time points and analyzed by high-performance liquid chromatography(HPLC) before the pharmacokinetics parameters were calculated using DAS 3.0 software.【Result】 With intramuscular administration,the best pharmacokinetic model of blood was two-compartmental open model with first-order absorption:Cblood=0.215e-0.016(t-0.22)+0.198e0-0.413e-1.294(t-0.22).After administration,non-compartmental pharmacokinetic parameters in blood,muscle,kidney,spermary and liver were:Cmax0.424 mg/L and 0.757,0.618,0.571,1.514 mg/kg,Tmax8,24,8,16 and 24 h,AUC(0-∞)506.134,89.445,143.794,99.824 and 507.977 mg/(L·h),MRT(0-∞)1 810.979,176.789,194.868,312.487 and 259.84 h,andt1/2z1 208.304,155.129,67.049,231.330 and 165.918 h,respectively.The pharmacokinetics equations in muscle,kidney,spermary and liver wereCmuscle=4.219e-0.037t+0.217e-0.004t-4.436e-0.049t,Ckidney=0.001e-0.005t+0.713e-0.004t-0.714e-0.031t,Cspermary=3.479e-0.096t+0.25e-0.003t-3.729e-0.119t,and Cliver=1.764(e-0.004t-e-0.132t).【Conclusion】 The pharmacokinetic characteristics of IVM in GIFT tilapia were fast absorption,wide distribution and slow elimination. When water temperature was (26±1) ℃ and intramuscular administration dose was 1 mg/kg,drug withdrawal time in muscle was 25 d.

ivermectin;GIFT tilapia (Oreochromisniloticus);pharmacokinetics;high-performance liquid chromatography(HPLC);withdraw period

网络出版时间:2016-07-1208:4510.13207/j.cnki.jnwafu.2016.08.006

2014-12-31

欧盟科研架构计划项目(EU-FP7-SEAT222889)；上海市教委重点学科建设项目(J50701)；上海市高校知识服务平台项目(ZF1206)

李世凯(1988-)，男(苗族)，贵州雷山人，助理研究员，主要从事环境毒理学研究。E-mail：lishikai_shou@hotmail.com

江敏(1972-)，女，江苏海门人，教授，博士，硕士生导师，主要从事环境毒理学研究。E-mail：mjiang@shou.edu.cn

S948

A

1671-9387(2016)08-0032-09

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1390.S.20160712.0845.012.html