儿童结缔组织病相关肺损害

唐晓蕾　李彩凤　赵顺英



·综述·

儿童结缔组织病相关肺损害

唐晓蕾李彩凤赵顺英

结缔组织病(CTD)是一类以自身免疫性多脏器损害为特点的伴有自身抗体阳性的系统性疾病，肺是CTD的常见受累器官之一。常见的可引起儿童肺损害的CTD包括幼年类特发性关节炎(JIA)、幼年多发性肌炎/幼年皮肌炎(JPM/JDM)、系统性硬化(SSc)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)和混合性结缔组织病(MCTD)等。CTD患儿的肺损害多起病缓慢，起病时常伴多系统受累，可在病程中突然进行性加重；肺损害也可以是CTD的首发及早期唯一表现,使临床诊断困难。表1显示，CTD相关肺损害主要包括胸膜受累(胸腔积液或胸膜增厚)、间质性肺疾病(ILD)、气道受累、弥漫性肺泡出血(DAH)、肺动脉高压(PAH)和肺栓塞等。其中ILD是CTD相关肺损害的最常见且影响最大的表现。

表1儿童结缔组织病相关肺损害的表现类型

肺损害类型结缔组织病类型JIAJPM/JDMSScSLESS间质性肺炎常见常见很常见少见常见胸腔积液常见可见少见很常见少见气道病变常见可见少见少见可见气道病变类型BO,FB,BEBO,BEBOBO,FB,BE肺动脉高压少见少见常见可见少见弥漫性肺泡出血少见少见少见常见少见食道受累常见吸入性肺炎常见可见肺栓塞可见

注JIA：幼年特发性关节炎；JPM：幼年皮肌炎；JDM：幼年多发性肌炎；SSc：系统性硬化；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；；BO：闭塞性细支气管炎；FB：滤泡性细支气管炎；BE：支气管扩张

临床上也常遇到不明原因的ILD患者，伴有特异性抗体阳性及CTD的某些特征性症状，但不能满足任何一种CTD诊断标准，被认为是一种潜在的CTD，有学者将该类患者归为广义的未分化CTD[1]，也有学者将其命名为 “肺受累为主的CTD(lung-dominant CTD)”[2]，均提示CTD与ILD等肺损害之间存在着密切联系。本文主要总结儿童常见的CTD伴发肺损害的类型、实验室特点、肺部影像、肺部病理及治疗等，协助早期识别儿童CTD相关的肺损害。

1　JIA

类风湿关节炎(RA)是一类侵犯关节等多系统的自身免疫性疾病，除关节受累外，可伴有肺、心血管和眼睛等受累，常见的血清学指标包括类风湿因子(RF)及抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体，幼年起病RA称为JIA。RA患者关节炎及肺受累可能与瓜氨酸介导的免疫应答异常有关，瓜氨酸化是一种蛋白质的转录后调节方式，在酶的作用下，精氨酸被转化为瓜氨酸，使蛋白质的三级结构发生改变从而产生了免疫原性。当人体蛋白质被瓜氨酸化，形成具有免疫原性的抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)，可诱导体内产生CCP，进一步通过诱导免疫复合物沉积或抗原攻击等方式引起靶器官损害[3,4]。因RA患者早期合并ILD的发病率较高[5]，约3.5%的RA患者以ILD为首发症状[6],最近有学者提出RA相关的免疫调节紊乱可能起源于肺部[7～10]。有研究对CCP阳性的ILD患者随访，部分高滴度CCP患者在1年后逐渐出现关节症状并发展成RA[8]。另有研究发现在有RA家族史但尚无RA表现人群中，血CCP及RF均呈阴性[11]，血清学阳性的RA患者肺部症状早于关节症状的出现[7,8]，均提示这种与CCP介导的免疫异常相关的RA可能起源于肺部。

肺受累在RA患者发生率为48%～67%[12,13]，可累及肺内各组织，包括胸膜受累(胸膜炎、胸腔积液、胸膜增厚等)，ILD，上气道受累(声带小结、声带运动异常、反复喉炎、声带麻痹、环勺关节炎等)，下气道受累(闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、支气管扩张等)，肺血管炎，PAH，胸壁运动受限等[14～16]。以胸膜反应(胸膜增厚、胸腔积液)及ILD最为常见[17,18]。JIA分为全身型、多关节型和少关节型，各型均可伴肺受累[19,20]。中国1项对JIA患儿的研究显示，360例患儿合并肺损害的发生率为11.9%，好发年龄为<3岁或≥12 岁，肺损害主要为ILD(53.5%),其次为胸膜炎和(或)胸腔积液(38.1%)[21]。RA合并肺损害时高分辨肺CT(HRCT)以磨玻璃、网格影最为常见，也常见支气管扩张、蜂窝肺表现[15,22]，可伴有肺部结节，可为小叶中心的小结节，也可为稍大模糊结节，可伴有空洞，结节可逐渐扩大、稳定或愈合，以男性多见[15,23]。此外可伴有空气滞留征、纵膈淋巴结肿大、胸腔积液及胸膜增厚等[22]。肺功能检查常提示限制性通气功能障碍，可伴或不伴有弥散功能障碍[14]，当合并气道病变可伴有阻塞性通气功能障碍。

ILD在RA患者的发生率为4.5%～55%[12,24～26]，RA患者CCP阳性与ILD显著相关[27,28]，其他相关因素包括吸烟、男性和类风湿因子(RF)阳性等[28]。不同于其他类型CTD，RA相关ILD病理主要表现为普通间质性肺炎(UIP)型，其次为非特异性间质性肺炎(NSIP)型，也常见机化性肺炎(OP)型及弥漫性肺泡损害(DAD)型，淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)及脱屑性间质性肺炎(DIP)较为少见[14,22,23,29,30]。胸膜病变也是RA常见并发症，发生率可达38%～73%，胸腔积液发生率约为5%[31]。胸腔积液多为双侧，少至中量，多为渗出性，生化检测常伴有糖低及pH降低，其细胞分类常以中性粒细胞为主，也可见淋巴细胞为主及嗜酸性粒细胞浸润[31,32]。此外，RA易合并气道受累，大气道及远端气道均易受累，可有支气管扩张、闭塞性细支气管炎、滤泡性细支气管炎、气道高反应性和环勺关节炎等表现[13,14]。高滴度的CCP阳性与RA相关气道病变显著相关[33]。环勺关节炎约发生于75%的RA患者，大部分可无症状，严重时可因声带中线内收引起声嘶或吸气性喘鸣[13]。JIA也可伴有气道受累，有报道1例12岁JIA女童在应用金盐治疗半年后出现闭塞性细支气管炎，但不除外与药物相关[34]；另1例15岁起病的多关节型JIA女性患者，在21岁时出现闭塞性细支气管炎及纵隔气肿，考虑由JIA引起[35]。有JIA合并韦格纳肉芽肿并引起声门下狭窄的报告[36]。

另外，JIA可伴有其他较为少见的肺损害，如PAH、类脂性肺炎、弥漫性肺泡出血(DAH)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)等[37～43]。PAH常发生于JIA全身型患儿，易同时合并巨噬细胞活化综合征(MAS)，常可致命[37,38]。类脂性肺炎在JIA全身型患儿中有散发报道，是一种较严重并发症，主要机制为巨噬细胞活化引起的肺泡及间质的胆固醇肉芽肿，病理可见小气道内填塞或周围包绕着嗜酸性物质，里面包含胆固醇结晶及泡沫巨噬细胞。HRCT可表现为小叶中央区多发结节[37,39]。RA可以合并DAH，其肺部病理可能为血管炎表现[40]，JIA伴发DAH的病例罕见，有报道1例3岁男童，起病表现为缺铁性贫血(无呼吸道症状)及关节痛，2年后被诊断为JRA多关节型合并DAH，对激素治疗反应良好[41]。

RA相关肺损害治疗效果的尚缺乏大宗RCT证据，目前主要治疗基于激素及免疫抑制剂。成人RA相关ILD最常用的免疫抑制剂是硫唑嘌呤、麦考酚酯及环磷酰胺[13]。此外，利妥昔单抗对于难治性RA相关ILD的治疗可能是有效的[43,44]。环孢素、肿瘤坏死因子抑制剂偶可用于治疗[13]。RA相关ILD的预后与病理类型有关，OP型对于激素治疗反应最好，NSIP型比UIP型预后好，而大部分的UIP、DAD型对于治疗的反应欠佳，预后较差[16]。对于以NSIP及OP型为表现的患者，可早期应用大剂量激素及免疫抑制剂治疗，并定期评估疗效[16]。对于病变范围小、相对稳定且无明显进展的UIP型，可以先不予治疗，随诊观察肺内情况变化。对症状明显、病变严重(HRCT病变范围>30%或一氧化碳弥散功能<54%)或急性加重(一氧化碳弥散功能比基础值下降15%，或FVC下降10%)的ILD患者，均应免疫抑制剂治疗控制病情[16]。同时，临床上需注意免疫抑制剂可能引起ILD(如甲氨蝶呤)、闭塞性细支气管炎(如青霉胺、金盐[45])及嗜酸细胞性肺炎(如柳氮磺胺吡啶)等,因此，对于RA患者应仔细采集病史，注意症状出现的时间以及开始药物治疗的时间，如撤药后症状有改善则提示药物诱导的ILD可能。常见的引起ILD的药物有：甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、金盐以及抗肿瘤坏死因子抑制剂等,在儿童也有甲氨蝶呤诱发ILD的报道[46]。

2　JPM/JDM

多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)是一类以皮疹及近端肌肉病变为特征的系统性自身免疫性血管病。广泛血管炎是PM/DM的主要病理改变，小动脉、小静脉和毛细血管血管变性栓塞等，后期可伴有钙质沉着。免疫复合物或补体在血管沉积引起血管内皮细胞损伤及小血管阻塞是该病最主要的病理机制[47]。PM/DM患者易合并多种自身抗体阳性，当同时出现肌炎、ILD、炎性关节炎、机械手、雷诺综合征，并伴有抗氨基酰tRNA合成酶(ARS)抗体(如抗Jo-1、抗PL-7 、抗PL-12)阳性时，称为抗合成酶综合征(ASS)。ASS也可以表现不完全，有时仅有ILD及抗ARS抗体阳性，却没有肌炎、关节炎等表现，因此对于CK正常的ILD患者不能除外ASS，需注意完善Jo-1抗体等检查。肺受累在PM/DM患者中较为常见，其HRCT异常者约占75%[48]。肺受累包括ILD、吸入性肺炎、呼吸肌受累、气道受累、胸膜受累和PAH等。在1项59例JDM患儿的报道中，HRCT异常者占37%，其中包括ILD占14%，胸壁钙质沉着占14%，气道病变占15%[49]。HRCT常见表现为磨玻璃影、线状不张、结节影、空气滞留征、支气管管壁增厚，也可有纤维化改变，当合并吸入性肺炎时常有肺实变及肺不张[50]。肺功能常提示限制性通气功能障碍，可能与呼吸肌无力、ILD引起的肺顺应性减低及胸壁钙化有关[49]，并可伴有弥散功能下降及阻塞性通气功能障碍。

ILD是PM/DM最常见的肺损害，其发生率为5%～30%[55]，而无论有无呼吸道症状，HRCT异常者可高达65%[48]。PM/DM相关ILD病理及HRCT常见的表现为NSIP，NSIP常同时伴有OP，其次为UIP，偶见DAD表现[52～55 ]。HRCT常见特征依次为磨玻璃影、支气管扩张、肺实变及网格影，蜂窝及胸腔积液相对少见[54]。当合并急性进展的ILD时，HRCT常表现为磨玻璃影及肺实变；合并慢性ILD时，常表现为网格影、蜂窝，可伴支气管扩张[56]。PM/DM可以以ILD起病，中国1项对184例DM合并ILD患者回顾性研究发现，25% ILD症状的出现早于肌肉及皮肤症状的出现[57]。JPM/JDM合并ILD的病理及影像学表现与成人类似，以ILD起病的JPM/JDM临床易误诊，曾有报道1例13岁男童，起病表现为间断腹痛、体重下降，病初行肺CT发现胸膜周围的磨玻璃影，2个月后患儿逐渐出现皮疹、肌无力表现，CK轻度升高，行肌肉活检提示淋巴细胞浸润伴有IgG及补体沉积，行肺活检示UIP改变，提示该患儿为以ILD起病的JDM[58]。研究发现PM/DM相关ILD的发生与Jo-1明显相关，并与其他的抗tRNA合成酶抗体(抗PL-7、抗PL-12)有相关[59]。此外，抗黑素瘤分化相关基因5(MDA5)抗体与PM/DM合并ILD明显相关，伴有抗MDA-5抗体阳性患者的ILD常进展迅速[60]。MDA-5对于成人无肌炎型皮肌炎相关ILD的发生有较高的敏感度(85%)和特异度(100%)[61]。其他与PM/DM相关ILD发生相关的血清学预测指标包括：KL-6、白细胞介素18和铁蛋白等[62]。除ILD外，呼吸肌受累、吸入性肺炎在JDM/JPM中也较为常见[50]，在1项21例JPM/JDM的研究中，肺受累16例(占76%)，其中呼吸肌受累7例，吸入性肺炎3例，ILD3例[50]。JPM/JDM也较常合并气道受累，其发生率约为15%，高于PM/DM的发生率，在HRCT上表现为支气管扩张、空气滞留征或小结节影[49]。

此外，JPM/JDM可以合并其他少见肺部并发症，如DAH、自发性气胸、肺栓塞和胸腔积液等。有研究发现，在143例JDM中有1例(0.7%)伴有DAH，并以此为首发表现，该患儿为13岁男童，反复贫血、咳嗽、咯血8个月，X线胸片提示双肺浸润，支气管灌洗液可见含铁血黄素细胞，考虑存在DAH，之后患儿逐渐出现肌无力、Gottron征及肌酶升高，最后经肌肉活检诊断为JDM[63]。JPM/JDM可以伴发自发性气胸及纵隔气肿，其发病机制不清，可能与血管炎有关[49, 64]。另外，PM/DM易合并肺栓塞，1项瑞典成人研究发现，PM/DM是发生肺栓塞的危险因素，其他自身免疫性疾病，如免疫性血小板减少性紫癜、结节性多动脉炎、溃疡性结肠炎、SLE也均是发生肺栓塞的危险因素[65]。另1项研究也发现DM肺栓塞发生率约为正常人的7倍[66]，肺栓塞常发生多于DM诊断第1年内出现，并随着时间的进展发生率逐渐降低[66]。JPM/JDM伴发肺栓塞较为少见，有学者曾报道JPM/JDM合并肺部脂肪栓塞[67]。PM/DM可合并胸腔积液，有报道2例PM/DM合并大量胸腔积液，均伴有显著发热[68]，而JPM/JDM合并胸腔积液的报道较为少见。

目前虽无PM/DM相关ILD治疗的多中心RCT，但有多项研究证明激素及免疫抑制剂对于PM/DM相关ILD治疗是有效的，而抗ARS抗体阳性的PM/DM伴ILD患者比抗ARS抗体阴性者对治疗反应更好，预后更好[55]。激素是PM/DM相关ILD治疗的一线治疗药物[69]，并常予大剂量甲泼尼龙冲击治疗。PM/DM相关ILD治疗常用的免疫抑制剂为硫唑嘌呤、麦考酚酯及环磷酰胺。有报道在PM/DM伴急性ILD及呼吸功能不全时，联合应用环磷酰胺及免疫球蛋白治疗有效[50]，对于进展型ILD，环磷酰胺冲击联合大剂量激素治疗比单用激素治疗有效[70]。ILD病史的前6个月或者在ILD疾病加重时早期使用环磷酰胺可能有助于控制疾病的进展[50]。最近的研究提示，静脉予免疫球蛋白、美罗华对于肺损害逆转有效[71,72]。JDM/JPM相关ILD的治疗与DM/PM相似，主要是口服激素,可联合应用大剂量甲泼尼龙冲击及免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、他克莫司、麦考酚酯、美罗华、抗肿瘤坏死因子)治疗，必要时予静脉免疫球蛋白冲击[50]。大剂量比小剂量激素对于JDM/JPM相关的ILD治疗更有效，甲泼尼龙冲击治疗有利于预防疾病复发[73]。对于存在激素抵抗的儿童，应早期应用免疫抑制剂，而有小样本的研究发现环孢素可能对于治疗JDM/JPM相关ILD有效[74]。

3　SSc

SSc是一类以内皮功能紊乱、成纤维细胞调节异常导致胶原产生过多以及免疫系统紊乱为特点的自身免疫性疾病[75]，由于存在微血管病变以及进行性的皮肤及内脏器官的纤维化而呈现多种临床表现，儿童SSc最常见的首发表现为雷诺综合征及皮肤受累[76]。SSc常伴有高滴度的抗核抗体(ANA)，多为核仁型，此外SSc有3个特异性抗体：抗RNA聚合酶Ⅲ(pol3)、抗着丝点抗体(ACA)以及抗拓扑异构酶Ⅰ抗体/抗Scl70抗体。抗Scl70抗体与ILD发生显著相关，且其滴度与ILD的严重程度相关；ACA既是ILD的预测抗体，同时与PAH发生的危险性增高有关；Pol3在肺纤维化患者中少见[77,78]。儿童ACA的阳性率明显低于成人[79]。SSc的肺受累最常见且对预后影响最大的表现为ILD及PAH[80]，其他肺损害包括肺静脉闭塞病(PVOD)、肺肿瘤等[81]。

ILD在SSc中发生率高(40%～80%)[69]，HRCT提示ILD者可高达90%[82]。1项多中心研究(n=153)发现，SSc儿童伴有HRCT提示为肺纤维化改变的概率23%[76]，但也有小样本研究显示儿童SSc相关ILD存在高发生率，在11例SSc儿童中HRCT显示合并ILD检出率也可高达90%[83]。ILD的发病与种族、自身抗体类型有关，与皮肤病变范围关系不大，ILD可以与皮肤等其他脏器病变同时出现，也可为首发独立表现而不伴皮肤受累[81]，并可迅速进展为严重的纤维化及蜂窝肺。SSc相关ILD肺功能常表现为限制性通气功能障碍及弥散功能减低，用力肺活量(FVC)可以作为评估儿童SSc相关肺损害的有效指标[84]。儿童SSc相关ILD常见的表现为NSIP型，最常见磨玻璃影，其次为胸膜下结节、网格影以及蜂窝改变等，胸膜下的磨玻璃影常伴薄壁囊泡，以上肺为主[83]，病理分型也以NSIP型较为常见。激素及免疫抑制剂治疗有效，2项成人多中心的临床研究发现，环磷酰胺治疗SSc相关ILD，可改善FVC[85,86]，硫唑嘌呤可作为环磷酰胺治疗后维持治疗[86]，其他免疫抑制剂包括麦考酚酯、伊马替尼等。因免疫抑制剂存在不良反应并可诱发ILD，轻度SSc相关ILD可先随诊观察不需要治疗，Goh等[87]建议HRCT上肺受累>20%以及FVC<70%需要积极治疗。其他治疗方法包括自体干细胞移植、肺移植[81]。儿童尚无SSc相关ILD治疗的大规模临床研究，目前儿童治疗方案与成人相似，有报道自体干细胞移植对于儿童难治性进展型SSc相关ILD有效[88]。

PAH在成人SSc中发生率为10%～12%[89]，在儿童SSc中发生率为7%～13.3%[76,79]。其定义为平均肺动脉压>25 mmHg，而肺毛细血管楔压正常(≤15 mmHg)[90]。病理机制可能包括：血管内膜增殖、中膜增生以及外膜纤维化引起的闭塞性血管病、小肺静脉内膜纤维化引起的PVOD、合并ILD时肺纤维化引起血管阻力增高以及低氧引起的血管痉挛等[91]。PAH可以单独存在，也可与ILD共存，临床常表现为不明原因的呼吸困难及活动耐力下降，X线胸片或HRCT可见肺动脉段突出，肺功能常伴弥散功能下降，心脏彩超可见肺动脉增宽，后期伴有右心肥大，通过三尖瓣反流测速可以协助评估有无PAH，确诊需要进行右心导管测压，脑钠肽对于协助筛查CTD相关的PAH有帮助[81]。激素及免疫抑制剂治疗虽对于其他CTD如SLE、SS引起的PAH效果较好，但对于SSc相关PAH的效果目前尚不确定[92]。前列环素类如依前列醇可改善SSc患者的运动耐力及血液动力学[93]；磷酸二酯酶抑制剂如西地那非对于SSc相关PAH有效[94];内皮素受体拮抗剂如波生坦对于SSc相关PAH效果欠佳[81]。抗凝治疗对于SSc相关PAH是否有效目前尚不明确，需注意合并出血等并发症[81]。另外，HRCT如显示食道异常可帮助鉴别SSc。SSc易累及胃食道，当合并食道运动功能障碍，HRCT上可表现有食道扩张、食道内残存液体或食物；当合并胃食管反流、气道微吸入时，HRCT可表现为支气管扩张、支气管黏液栓、树芽征等[29]。如有合并上述疾病，需注意SSc可能，并需进行抑酸、促胃动力等综合治疗[23，69]。

4　SLE

SLE常见的受累器官有浆膜、黏膜皮肤、肌肉骨骼、肾脏、神经系统和血液系统等。SLE的肺受累主要为胸膜炎(胸膜增厚、胸腔积液)，其他肺受累表现包括ILD、急性狼疮肺炎、DAH、肺栓塞、PAH和萎缩肺等[95～97]。继发性的肺部受累包括：心力衰竭，肾功能衰竭继发的胸膜肺部表现，膈肌功能异常引起的肺不张，机会菌感染引起的肺炎以及药物性肺损害等[95,97]。Quadrelli等对90例SLE成人肺部尸检结果分析，最常见的肺受累表现是胸膜炎(77.8%)，其次为细菌感染(57.8%)，再次为原发及继发肺泡出血(25.6%)、远端气道改变(21.1%)、机会致病菌感染(14.4%)及肺栓塞(7.8%)等[98]。

胸膜炎是SLE最常见的肺部并发症，1项1 000例SLE人群的调查发现胸膜炎发生率为36%[99]，胸腔积液是儿童SLE最常合并的肺受累表现[100]。SLE合并胸腔积液可单侧可双侧，可为首发症状，通常是少至中量，可反复出现，多为渗出性，胸腔积液生化常伴糖明显降低，WBC多有升高，以中性粒细胞及单核细胞为主，与JIA的胸腔积液表现相似。此外可伴有补体降低及ANA升高(>1∶160)[95,101]。胸腔积液多对激素治疗敏感，激素治疗后可于数天内吸收，也有少数需进行胸腔穿刺及闭式引流，必要时予免疫抑制剂治疗[95，101]。 ILD在SLE的发生率比其他类型CTD低，且病情相对轻，SLE合并有临床症状的ILD发生率为3%～13%[102～104]，其影像学多表现为NSIP型[105]。儿童SLE合并ILD的发生率亦较低，1项60例SLE儿童的研究显示，37%有肺功能改变，主要表现为弥散功能下降，HRCT显示肺受累仅占8%，主要包括肺部结节、支气管扩张，不伴有ILD表现[106]。激素是一线药物，必要时联合免疫抑制剂治疗。

SLE易合并DAH，成人SLE合并DAH的发生率为1%～4%[101]，而儿童的发生率约为4.9%，略高于成人，多见于女童，比成人更易引起呼吸衰竭，预后更差[107]。SLE合并DAH的发病机制可能与免疫介导的肺泡及小血管破坏有关，免疫荧光检查可见毛细血管基底膜、肺泡壁、小血管IgG及补体C3沉积[108,109]。此外，感染因素如播散性类圆线虫或CMV感染也可引起免疫球蛋白及补体沉积，并毛细血管基底膜破坏,形成DAH[110,111]。尿毒症、肺部感染、凝血障碍等可能在其致病过程中起作用[112]。病理可见肺泡壁受损、坏死，肺泡水肿、出血，透明膜形成，炎细胞浸润[113]。有时也表现为血管炎，可见肺泡间隔中性粒细胞浸润，常伴肺泡壁破坏[95]。通过对20例合并DAH的SLE患者的进行尸检，11例为细菌感染，3例为肺血管炎，2例为肺栓塞，2例为吸入性肺炎，2例为播散性类圆线虫病，1例为弥漫肺泡损伤(DAD)，1例为CMV肺炎，1例为侵袭性曲霉菌病引起的DAD[98]。当SLE患儿突然出现呼吸困难、咯血、气促、低氧血症、Hb降低，HRCT出现弥漫的双侧肺泡及间质浸润或磨玻璃影时,提示DAH可能。磨玻璃影可同时伴有小叶间隔增厚，在HRCT上可表现为铺路石征。支气管灌洗液可见含铁血黄素细胞。在SLE合并DAH患者中以DAH为首发症状占11%～20%[95,107]，13例SLE合并DAH的患儿中，2例(15.4%)以DAH首发[107]。SLE合并DAH病死率较高，反复的肺部出血可能引起肺纤维化改变，其治疗包括大剂量激素冲击、免疫抑制剂、免疫球蛋白以及血浆置换[69]。此外，对于DAH需全面评估感染，并积极抗感染，预防性的使用抗生素可提高存活率[114]。

急性狼疮肺炎(ALP)在成人SLE发生率1%～4%，病死率高[95]。其临床表现及影像学表现与DAH相似，有时难以鉴别，ALP表现为突然出现的高热、呼吸困难、呼吸急促、咳嗽、低氧血症，有时伴有胸痛、咯血，并可迅速进展为急性呼吸衰竭，肺CT提示双肺透光度减低，伴双侧实变或磨玻璃影，以基底段为著[115]，也可为结节样改变，可伴有胸腔积液。ALP常见的病理表现为DAD，有些病理也存在血管炎表现[116]。有学者认为ALP是一个独立的综合征，也有认为是DAH或感染等特异因素诱发的DAD的一种临床表现形式[29]。ALP可以是SLE的首发表现，曾有报道以弥漫粟粒性结节起病的ALP患儿，病初被误诊为肺结核[117]。ALP后期易合并 ILD等并发症[95]，治疗与DAH治疗相似，激素冲击联合环磷酰胺治疗等够降低SLE合并ALP的病死率[95，112，118]。

SLE可合并肺栓塞，成人及儿童均可见，主要见于SLE伴抗磷脂综合征(APS)的患者。当患者有血栓表现，并同时伴有抗心磷脂抗体、β2糖蛋白1相关抗体、狼疮凝集素三者其中之一阳性时，可诊断APS。有研究显示，伴有比不伴有APS的SLE患者发生血栓的风险高6倍[119]。有报道1例10岁男孩，以突然咳嗽、胸痛、呼吸困难为主要表现，无SLE相关症状，X线胸片示右侧少量胸腔积液，经CT血管造影证实为双侧肺动脉栓塞，后查自身抗体阳性，补体降低，尿蛋白阳性，抗心磷脂抗体阳性，抗β2糖原蛋白1抗体阳性，被证实为SLE合并APS[120]。SLE合并肺栓塞也可不伴APS，有报道1例14岁男童，以双侧肺栓塞起病，但抗心磷脂抗体阴性[121]。SLE合并肺栓塞治疗包括抗凝、激素及免疫抑制剂，必要时予血浆置换及静脉免疫球蛋白，而对于SLE合并APS但尚未合并肺栓塞及血栓的患者，是否进行预防性抗凝及抗血小板治疗目前尚存争议[95]。

此外，SLE可合并PAH，成人发生率约为4.2%[122]。其机制可能包括:内膜损伤引起的内膜及平滑肌增生引起的小动脉重塑、血管炎、血管痉挛、凝血功能异常伴血栓形成、免疫介导的血管病等[123]。病理活检可见血管中膜增厚，内膜纤维化以及丛状改变[124]。伴有PAH的SLE患者常伴发APS、雷诺综合征及ILD[125]。治疗上，除加用激素及免疫抑制剂治疗外，需要口服血管扩张药及抗凝药,目前成人推荐的血管扩张药有磷酸二酯酶5抑制剂、内皮素拮抗剂、环前列素类似物[123],依前列醇对于SLE相关PAH的治疗有效[126]。SLE合并PAH治疗效果比SSc合并PAH及特发性PAH更好[123]。

SLE可合并萎缩肺，发生机制可能与膈肌及呼吸肌功能受累，以及进行性胸膜炎症有关[101]。可表现为呼吸困难，影像学及肺功能可见肺容积下降，但没有肺实质受累。治疗包括激素、β受体激动剂及茶碱等[101]。有报道1例12岁的SLE女孩，反复的呼吸困难及乏力，X线胸片提示肺容积减少，膈肌上抬，胸部超声显示膈肌运动明显减少，肺功能提示限制性通气功能障碍，考虑为萎缩肺，通过甲泼尼龙冲击继以泼尼松口服、环磷酰胺及羟氯喹治疗，患儿症状好转，肺功能显著改善[96]。

5　SS

SS是一类以外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的自身免疫性疾病，常伴有角膜结膜炎、唾液腺低分泌等腺体受累及各体外症状，自身抗体中ANA、SS相关抗体A/B(SSA/SSB)呈阳性，并可伴有RF阳性。SS可以为原发性干燥综合征(pSS)，也可与其他CTD共存，称为继发性干燥综合征(sSS)。成人pSS并发临床症状明显的肺损害发生率为9%～24%，而无症状伴肺功能异常、支气管灌洗液异常或HRCT异常发生率可达75%[127]。SS相关肺受累常表现为干咳、反复感染及呼吸困难[101]。肺功能以小气道受累为主，可见弥散功能下降、限制性及阻塞性通气功能障碍[101]。pSS伴发肺损害的危险因素包括高丙种球蛋白血症、淋巴细胞减少、类风湿因子阳性、SSA及SSB阳性、肺活量及FEV1下降、男性等[101]。

pSS常见的肺受累为ILD及气道病变，ILD病理表现以NSIP最为常见，并可见OP、LIP、UIP和间质淀粉样变性，气道受累可见滤泡性细支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张等[101，127]，其中滤泡性细支气管炎病理表现为淋巴滤泡增生及沿支气管血管束分布的生发中心形成[101]。HRCT常见磨玻璃影、网格影、肺实变，以双下肺为主，并可见薄壁肺囊泡，蜂窝肺少见。淀粉样变性可表现为小叶间隔增厚、弥漫小结节，可伴有囊泡变及钙化。气道受累可见马赛克灌注、小叶中心结节、支气管扩张等[23,30]。pSS伴ILD多起病晚且程度较轻，但成人也有报道以ILD起病并迅速发展为呼吸衰竭的pSS患者，以呼吸困难及干咳起病，血清学只有SSA阳性，余抗体均阴性，HRCT示双侧磨玻璃影、网格影及少许肺实变，泪液试验阳性，唾液腺动态示踪CT提示标志物摄取及分泌延迟，唇活检提示腺体淋巴细胞浸润，故诊断pSS伴ILD[127]。pSS也可合并PAH，激素及免疫抑制剂治疗有效[83]。儿童pSS合并PAH的报道较成人少见。pSS合并DAH罕见，曾有报道1例以咯血、呼吸困难起病的患者，同时伴有眼干、口干症状，特异性抗体中ANA1∶40，SSB阳性，泪液分泌试验阳性，唾液闪烁现象提示标志物摄取的分泌延迟，HRCT提示双肺磨玻璃影伴小叶间隔增厚，并在复查时出现纤维化样改变，诊断为pSS合并DAH，肺活检病理为温和肺出血及纤维化型NSIP[128],儿童尚未有pSS合并DAH的报道。另外，pSS易合并肺淋巴瘤等淋巴增殖类恶性肿瘤，临床也需注意鉴别。

pSS相关ILD的治疗主要是激素，部分患者呼吸道症状可在激素治疗数周后好转，肺功能及影像学的改善多为数月后。有报道1例9岁女童，诊断为pSS合并PAH，后期经激素、环磷酰胺、地尔硫卓及抗凝治疗后PAH得到改善。也可辅以免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、环磷酰胺等)治疗，但免疫抑制剂疗效目前尚未得到证实。OP、NSIP、LIP对于治疗反应较好，而UIP及间质淀粉样变性者治疗效果及预后差。

6　总结

儿童CTD相关肺损害发病率较高，临床表现多样，除症状及体征外，主要通过自身抗体、肺部HRCT的特征性表现来协助诊断，难以确诊时需要通过肺部病理协诊，不同类型CTD相关肺损害的自身抗体、HRCT表现和病理特点如表2所示。肺功能对于评估病情及协助诊断有一定的作用。因CTD可以肺损害为首发或最突出表现，使临床诊断困难，当遇到不明原因的ILD及其他肺损害时，仅简单筛查ANA、RF是不够的，需注意完善全面的特异性抗体以排查CTD可能。对于伴有特异性抗体阳性但不能归类为任何一种CTD的ILD，需注意为“肺受累为主的CTD”可能，密切随访病情变化，注意其后期出现CTD症状及发展为典型CTD的可能。

表2不同类型儿童结缔组织病相关肺损害的自身抗体、影像及病理特点

类型自身抗体高分辨肺CT表现病理JIARF特异性不高;CCP特异性高且与ILD有关常见胸腔积液、磨玻璃影,可有小叶间隔增厚、蜂窝、BO及BE,合并类脂性肺炎可见小叶中心结节常见淋巴细胞增生及慢性气道病变(BO、FB),成人期ILD以UIP为主,其次NSIP、OP等JPM/JDMARS(Jo-1、PL-7、PL-12)、MDA5与ILD相关常见磨玻璃影、肺实变、小叶间隔增厚,偶见胸腔积液、气胸常见淋巴细胞增生,可见间质纤维化,成人期ILD以NSIP为主,其次OP、UIP等SScScl-70与ILD有关;ACA与ILD及PAH有关常见肺纤维化、蜂窝肺,可见磨玻璃影、小叶间隔增厚,可伴有肺动脉扩张、食道扩张,胸腔积液少见常见间质纤维化,可伴有严重动脉受累、狭窄,成人期ILD以NSIP为主SLE高低度的ANA提示SLE可能;胸腔积液ANA显著升高常提示SLE常见胸腔积液,其次肺实变、磨玻璃影、小叶间隔增厚,可伴肺栓塞、肺动脉扩张,伴萎缩肺时可见肺容积减少常见胸膜炎以及胸膜纤维化,可伴透明膜形成、肺泡上皮反应、血管炎,成人期ILD以NSIP为主SSSSA、SSB肺损害的危险因素常见小叶间隔增厚、弥漫小结节,可伴马赛克灌注、BE,可伴囊泡、钙化常见片状或弥漫性LIP、可见BO、FB及BE,成人期ILD以NSIP为主,其次OP、LIP、UIP

注JIA：幼年特发性关节炎；JPM：幼年皮肌炎；JDM：幼年多发性肌炎；SSc：系统性硬化；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征； RF：类风湿因子；CCP：抗环瓜氨酸肽抗体；ARS：抗氨基酰tRNA合成酶抗体；Jo-1：抗Jo-1抗体；PL-7：抗PL-7抗体；PL-12：抗PL-12抗体；MDA-5：抗MDA-5抗体；Scl-70：抗Scl-70抗体；ACA：抗着丝点抗体；ANA：抗核抗体；SSA：干燥综合征相关抗体A；SSB：干燥综合征相关抗B； PAH：肺动脉高压； BO：闭塞性细支气管炎；BE：支气管扩张；FB：滤泡性细支气管炎； ILD：间质性肺炎；UIP：普通间质性肺炎；NSIP：非特异性间质性肺炎；OP：机化性肺炎；LIP：淋巴细胞性间质性肺炎

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(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.013

首都医科大学附属北京儿童医院北京，100045

赵顺英，E-mail：zhaoshunying2001@163.com

2015-07-15

2016-01-27)