甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进探索

王元元　刘刚（连云港润众制药有限公司，江苏　连云港　222000）

甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进探索

王元元刘刚（连云港润众制药有限公司，江苏连云港222000）

目的：探索并改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。方法：将初始原料进行水相缩合反应，待取得伊马替尼游离碱后，再同甲磺酸成盐，进而合成伊马替尼。结果：研究结果表明，采用析晶法作为后处理步骤，伊马替尼的纯度会随着胺化反应温度的降低，而呈上升趋势。结论：甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进，不仅操作简单，还可有效控制杂质生成，降低反应温度，并通过析晶的过滤操作，充分提高反应效率，对优质产品生产具有促进作用。

甲磺酸；伊马替尼；合成工艺

甲磺酸伊马替尼是基于肿瘤细胞活动原理而设计出的酪氨酸激酶抑制剂，其属于口服抗癌类药物［1］。临床上多被应用于治疗加速期或急变期的细胞性白血病，以及经α-干扰素治疗无效后的慢性期患者、无法行手术切除的GIST患者。本次研究主要以探索甲磺酸伊马替尼的合成改进工艺为目的，现报道如下。

1　资料和方法

1.1一般资料

主要试剂选用伊马替尼中间体、对氯甲基苯甲酰氯、N－甲基哌嗪；主要仪器为AVⅢ－500型磁共振谱仪、AccuTOF CS质谱仪、HP1100液相色谱仪。

1.2方法

先执行伊马替尼中间体与对氯甲基苯甲酰氯的酰化反应，以制得产物；再执胺化反应，可制得伊马替尼。改进的胺化步骤，采用5～10℃的温度作为胺化反应条件，由此生成杂志显著减少。改进后处理，把原先的氯仿萃取方法，改进为将反应液缓慢滴入到水和无水乙醇混合溶液的析晶法，其可实现晶体的析出，并且具有较好的析晶稳定体系，可大大提高反应速率，进一步得到纯化。

2　结果

观察并对比在不同温度和不同后处理步骤的影响条件下，伊马替尼纯度的变化情况。若后处理步骤均采用析晶法，当胺化反应温度处于5～10℃时，伊马替尼纯度可达最优值；若后处理方式分别采用氯仿萃取与析晶法，同在75～80℃的胺化反应温度下，析晶法纯度明显较氯仿萃取法高；此外，同采用析晶法作为后处理方式，随着温度的降低，副产物减少，纯度表现为上升趋势，详见表1。

表1　不同温度、后处理法对胺化反应的比较

3　讨论

制备伊马替尼的过程中，副产物的生成与温度变化有关联，再加之伊马替尼不易溶解于氯仿中，因此若采用氯仿萃取法作为胺化反应后处理步骤，将造成收率的严重损失，致使反应的总收率不佳，达不到理想的纯化效果，从而导致产品纯度低，需采取重结晶处理，才可进入下一阶段的反应。

氯仿萃取法的应用可导致整个伊马替尼的制备过程更加繁琐、复杂，且收效不理想，并易造成大量产品的损失。该方法所提取出的伊马替尼为粗品，纯度比较差，必须采用乙酸乙酯执行重结晶处理后，才可获得较高纯度的产品，其制备过程的通常存在温度高、反应收率低、后处理繁琐等劣势，故不提倡应用。因此推荐采用较低的胺化反应温度作为基础条件，并将原先后处理采用的萃取、浓缩、洗涤以及重结等操作，改进为析晶的整个过滤步骤，不仅可有控制副产物的生成，还可进一步提高伊马替尼产品的纯度，使的反应收率更理想。此外，采用析晶作为后处理步骤，其操作简单、工业化批量生产较易，重现性也较好，应予以广泛应用。据相关研究表明，胺化反应的温度可严重影响伊马替尼的提取纯度［2］。温度低对晶粒的形成极为不利，但温度过高同样不利于胺化反应，会导致析晶能耗增加，对产品的质量及收效均产生不利影响。因此推荐析晶温度适宜在20～30℃。由于在执行析晶实验的过程中，采用多种溶剂共同作用，反而不利于反应体系无法析晶，或析出非晶体物质，如油状物等。因此推荐采用水与无水乙醇混合体系，并且由于伊马替尼在水与无水乙醇的混合液中具有较小的溶解度，可使得绝大部分的产品能够以晶体的表现形式析出，从而有效的简化操作步骤，对提高产品纯度、提高反应收率均具有促进效果，并且后续无需进行重结晶操作，可直接进入下一轮的反应阶段。

本次研究，若后处理采用析晶法，当胺化反应温度处于5～10℃时，副产物较少，伊马替尼纯度可达99.4%，收率达88.9%；若对比同75～80℃温度下，氯仿萃取与析晶法的伊马替尼纯度，发现析晶法纯度94.6%，高于较氯仿萃取法纯度91.2%；此外，同采用析晶法作为后处理方式，随着温度的降低，伊马替尼的纯度表现为上升趋势。

综上所述，甲磺酸伊马替尼的合成工艺改进，不仅操作简单，还可有效的控制杂质的生成，降低反应温度，并通过析晶的过滤操作，充分提高反应效率，对优质产品的生产具有促进作用。

［1］张旭阳，刘冰妮，刘颖.甲磺酸洛美他派的合成工艺改进［J］.合成化学，2015，23（5）：445-448.

［2］高航，宗新杰，陈会慧.甲磺酸达比加群酯杂质的合成［J］.合成化学，2015，23（11）：1068-1073.