4月龄以内起病的炎症性肠病7例临床特点及基因诊断病例系列报告

刘黎黎　姜　毅　侯新琳　汤泽中　周丛乐　孙国玉



·论著·

4月龄以内起病的炎症性肠病7例临床特点及基因诊断病例系列报告

刘黎黎姜毅侯新琳汤泽中周丛乐孙国玉

目的总结4月龄内起病的炎症性肠病(IBD)的临床特点和基因诊断，引起临床医师对以不明原因腹泻起病的小婴儿IBD的重视。方法收集北京大学第一医院儿科2007至2015年收治的7例4月龄以内起病的IBD临床资料和其中5例行相关基因(IL10RA、IL10RB、IL6、NOD2、IRGM、ABCB1、ATG16L1、IL23R和IRF5)突变的检测资料。结果7例患儿起病时间生后4 d至4月龄，均以腹泻、血便或便潜血阳性为首发症状，伴体重增长不良，肠外症状主要表现为发热、口腔溃疡和肛周病变。5例有阳性家族史。辅助检查多表现为血WBC、PLT、CRP、ESR升高，5例自身抗体阳性。肠镜特点为结肠广泛多发溃疡，病理多表现为非特异性的肠道炎症，可有隐窝炎及脓肿。5例行基因检测均发现IL10RA突变。患儿均予抗感染、更换为氨基酸配方奶或免乳糖奶喂养，加用美沙拉秦口服，部分患儿应用激素、免疫抑制剂及沙利度胺。2例死亡，5例好转。结论对以不明原因的腹泻、血便起病的小婴儿要注意IBD的可能，早期诊治，改善预后。小婴儿IBD可能存在IL10RA基因突变。

炎症性肠病；婴儿；新生儿；IL10RA基因；临床特点

AbstractObjectiveTo summarize the clinical characteristics and genetic diagnosis of infantile inflammatory bowel disease (IBD) within four months after birth to make clinicians pay more attentions to this kind of disease.MethodsSeven infants with IBD admitted to our hospital from 2007 to 2015 were recruited and their clinical data were reviewed and analyzed. Five of them were taken gene sequencing includingIL10RA,IL10RB,IL6,NOD2,IRGM,ABCB1,ATG16L1,IL23RandIRF5.ResultsThe onset time of our patients ranged from four days to four months after birth. Diarrhea and bloody stools were the first signs. Malnutrition, fever, oral ulcer and perianal lesions were common concomitant symptoms. 5 of them had a family history. Most of the patients had elevated WBC, PLT, CRP and ESR and some of them had positive autoimmune antibodies. Colonoscopy showed multiple ulcers affecting the colon. 5 infants who received gene sequencing were foundIL10RAmutation. All the patients received treatments including antibiotics, switching formula feeding and 5-aminosalicylic acid. Some of them were treated by steroid, immunosuppressant or thalidomide. 5 patients got better and 2 died.ConclusionInfants with diarrhea and bloody stools without any causes might cause IBD. Early diagnosis and treatment could enhance the prognosis. The gene ofIL10RAmutation might be found in the infants with IBD.

炎症性肠病(IBD)包括克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)和未定型结肠炎(IC)。许春娣等[1]对上海近10年IBD患儿的统计发现，IBD的发病率显著增高，从2001年的0.5/100万上升至2010年的6.0/100万，年龄越小，病情越重。婴儿期起病的IBD常由于病程短、临床症状不典型而难以诊断，而且难以鉴别是UC还是CD，目前国内外有关婴儿IBD的报道不多。婴儿IBD的病因较年长儿和成人遗传因素占据了重要的地位，随着基因诊断技术的发展，现在越来越多的医生通过基因检测明确了儿童IBD的病因。北京大学第一医院(我院)近年诊断了7例4月龄以内起病的IBD，通过分析其临床资料、部分基因诊断结果和随访结果，总结其临床和病因特点，探讨可能发病机制，

以引起临床医生对不明原因腹泻起病的小婴儿IBD的重视，以便早期诊治，改善预后。

1　方法

1.1IBD诊断标准[2,3]同时满足以下3项：①临床疑似诊断：有腹痛(不明原因哭闹)、腹泻、黏液血便或便潜血阳性，伴体重减轻等症状持续4周以上或6个月内类似症状反复发作2次以上；②结肠镜及病理检查有特异性改变，发现有结肠溃疡、非干酪肉芽肿、肠道炎症表现，如隐窝炎、隐窝脓肿等；③除外肠道结核病、细菌性肠炎、先天性免疫缺陷病和肠道肿瘤。

1.2病例纳入标准2007年1月至2015年2月在我院儿科确诊的婴儿期起病的IBD患儿。

1.3基因检测2013年后对临床诊断IBD病例经患儿家长知情同意后进行IBD相关基因检测，根据文献报道选择了与IBD关系较密切的9个基因(IL10RA、IL10RB、IL6、NOD2、IRGM、ABCB1、ATG16L1、IL23R、IRF5)。基因检测由北京德易东方转化医学研究中心有限公司完成。

1.4随访对存活IBD患儿随访，常规要求患儿出院后每2周返我院复诊，记录患儿症状及体格发育情况，并定期选择性行血常规，CRP，便常规，肝、肾功能及电解质，腹部超声，肠镜检查。

1.5资料采集回顾性查阅病史，截取以下资料用于本文分析：①一般资料：性别，起病年龄，入院年龄；②症状和体征：腹泻、腹痛、腹胀、血便；口腔溃疡、肛周病变及体重增长情况、肠外症状和全身表现；类似疾病家族史；③辅助检查：血、尿、粪常规；肝、肾功能、电解质；CRP、ESR；自身免疫相关抗体(ANCA、dsDNA、ANA、ENA谱)；病原学检查(血培养、粪培养、TORCH、血清及尿液巨细胞病毒DNA、结核菌素皮肤试验)；结肠镜检查；④治疗：应用美沙拉秦、激素、免疫抑制剂情况，饮食调整及补充益生菌情况，抗感染治疗情况；⑤基因检测结果。

2　结果

2.1一般情况研究期间共收治IBD 7例，女4例，男3例。起病年龄为生后4 d至4月龄，其中6例在新生儿期起病，1例4月龄起病。确诊年龄19 d至5月龄。患儿均除外结核病、自身免疫缺陷病和感染性肠炎。

2.2临床特点①共同表现：首发症状为腹泻，每日5次至10余次；伴程度不等的黏液血便或便潜血阳性；体重不增或体重下降；大便中有较多WBC和RBC，便潜血阳性，抗生素治疗后大便常规均无改善；②肠外症状主要表现为：发热6例，口腔溃疡6例，肛周病变(肛裂、肛瘘和肛周脓肿)4例；③5例有阳性家族史，同胞分别因“坏死性小肠结肠炎”或反复腹泻、发热，病因不明死亡。具体临床特点见表1。

2.3辅助检查①血常规：WBC和PLT高于正常值分别为6例和5例；②炎症指标：CRP>8 mg·L-15例,ESR>15～80 mm·h-14例；③自身抗体：5例阳性；④病原学检查：7例血、粪培养均阴性，病原学检查均无阳性发现；⑤肠镜检查：7例均行肠镜检查，检查时年龄19 d至5月龄，共同特点是结肠广泛多发溃疡，符合IBD诊断，病理多表现为非特异性的肠道炎症，可有隐窝炎或隐窝脓肿(表1)。

2.4基因检查例3～7行IBD相关基因检查，均为IL10RA基因突变，例4纯合突变，4例复合杂合突变。具体见表2。

表2　5例4月龄以内起病的炎症性肠病基因检测结果

注p.Arg101Trp：核苷酸变化导致101位氨基酸由精氨酸(Arg)变为色氨酸(Trp)；p.Gly141Arg：核苷酸变化导致141位氨基酸由甘氨酸(Gly)变为精氨酸(Arg)；p.Lysl73Asnfs*7：核苷酸变化影响mRNA剪接，第173位氨基酸由赖氨酸(Lys)变为天冬酰胺(Asn)，由于终止密码提前出现，有7个氨基酸未翻译；p.Arg165X：核苷酸变化导致165位氨基酸由精氨酸(Arg)变为终止密码子；例7因其父母未留取血样未进行父母验证

2.5治疗和随访例1加用美沙拉秦、激素后腹泻一度好转，出院后再次出现腹泻，发热，再入院后加6-巯基嘌呤治疗，出现WBC降低，仍有反复的腹泻、发热，家长放弃治疗患儿死亡。例2予美沙拉秦口服治疗，腹泻有所好转，1岁时停药，现已5岁，日常饮食无特殊，体格发育同同龄儿，未复查肠镜。例3予美沙拉秦、激素辅以氨基酸配方奶粉喂养，腹泻好转出院,3个月后复查肠镜结肠仍有溃疡未愈，激素应用6个月停用，继续美沙拉秦治疗，随访时1岁，体格发育同同龄儿。例4、5予美沙拉秦口服，氨基酸配方粉喂养，无发热，炎症指标正常，腹泻及肠外症状较入院时好转。例4随访至生后1岁，偶有黏液血便，智力运动发育正常，体重8.5 kg，位于同龄男童体重P15[4]，身高76 cm，位于同龄男童P50[4]。例5仍有反复腹泻和血便，肛周红肿和赘生物明显，美沙拉秦栓剂治疗肛周病变效果不好。虽然其血常规、CRP、ESR、肝肾功能正常，但因症状控制不满意，10月龄时复查肠镜，见结肠溃疡较前减轻，但是出现肠腔狭窄，加用沙利度胺大便明显好转，未再出现血便，肛周赘生物也明显减少，随访至1岁体格发育较同龄儿稍差。例6予美沙拉秦和激素治疗，激素治疗3个月停用，仍有间断腹泻，每日大便2～3次，糊状，无肠外症状，血CRP有波动，随访至15个月，体重8.5 kg，身长75 cm。例7予美沙拉秦和激素治疗后，腹泻和血便稍有缓解，但仍间断出现，CRP未降至正常，家长放弃治疗出院，之后全身状况恶化，9月龄死亡。

3　讨论

近年来，IBD的发病率有上升趋势，其中20岁以下患儿占IBD患者总数的25%～30%[5]，婴儿期发病占1%，0.25%在生后3个月内起病[6]。尽管随着IBD患儿病例的增加，儿科临床医生对该病越来越重视，但婴儿IBD的早期诊断仍然是临床工作中的难点。

婴儿IBD，尤其是新生儿期起病的患儿，由于其起病早，病程短，常难以满足IBD“腹痛、腹泻、便血和体重减轻等症状持续4周以上或6个月内类似症状反复发作2次以上”的临床疑似诊断标准[2]。而即使考虑到该诊断，也常由于患儿年龄小，病情重，不能做肠镜检查，加之小婴儿肠镜存在较大难度和风险，国内能开展的医院有限，因此年龄越小诊断IBD就越困难。目前国内报道的小婴儿和新生儿IBD病例很少。

本文7例患儿中有6例是新生儿期起病，3例生后28 d内行肠镜检查而明确诊断，这3例患儿有非常明确的家族史，即患儿的哥哥或姐姐曾经因类似疾病死亡，其症状类似IBD，但未行肠镜检查诊断不明。该3例新生儿肠镜检查示广泛结肠溃疡，符合IBD的表现 。在儿童IBD诊断指南(波尔图标准)中明确提出，如果一级亲属有IBD病史，患儿患病概率显著增加[3]。从本文病例看，小婴儿IBD多以腹泻起病，常伴黏液血便，常诊断为细菌性肠炎，但是抗生素治疗无效，使用美沙拉秦后病情有所好转。本文2例死亡，仅1例预后较好，目前5岁，已经停药物治疗，无腹泻症状，发育良好。其余4例患儿仍然有间断腹泻。提示对于不明原因的腹泻、便血婴儿要注意有无IBD可能[7,8]。肠外症状肛周病变和口腔溃疡在本文病例较常见，与文献报道相符，其中口腔溃疡是儿童IBD确诊前最常见的肠外症状[7,9]。实验室检查中，血常规WBC、PLT、CRP的升高反映其炎症处于活动期[10]，尤其经抗感染治疗后，CRP下降不满意，可将其作为鉴别慢性感染性腹泻和IBD的指标。PLT在炎症急性期会升高，可用于IBD与慢性肠道感染相鉴别。IBD的病因与免疫因素有关，可有自身抗体的阳性。其中ANCA和ASCA对IBD的类型有鉴别意义，ANCA阳性提示UC，ASCA阳性提示CD的可能。

在肠镜检查方面，本文患儿镜下均表现为分布广泛的结肠溃疡，未见到CD典型的非干酪样肉芽肿和UC典型的全结肠炎。由于本文病例年龄较小，较之儿童和成人IBD病程短，肠镜和病理病变相对越不典型，较难区分是UC还是CD，因此本文病例都诊断为IBD，未进行分型。文献报道儿童IBD，40%的早发型(5岁以内起病)IBD患儿会在随访的过程中因肠镜表现、病理类型的变化而修正诊断[7]。

在IBD的病因研究方面，既往认为IBD的发病是遗传、环境、免疫因素和肠道内微生态相互作用的结果[11]。但对于起病年龄较小的小婴儿，特别是新生儿，相对于暴露在外界环境下和自身免疫因素而言，遗传因素显得更为重要，本文5例进行基因检测的患儿均存在IL10RA基因突变。近年来，陆续有儿童和新生儿IBD患儿该基因突变的报道，与以往的多基因病不同，IL10RA基因突变引起的IBD是单基因病[12～15]。IL10RA基因突变的遗传方式是常染色体隐性遗传，故患儿父母双方大多为携带者，患儿为纯合突变或者复合杂合突变。该基因突变引起的IBD通常起病年龄较早，可在新生儿期即起病，对治疗反应差，多预后不良。Shim等[12]报道的3例新生儿期起病的IL10RA突变引起的IBD，2例CD，1例UC，均因内科药物症状控制欠佳行肠切除及肠造瘘术，手术时间最早是生后2岁。本文例3现已随访至1岁，已停药，暂时症状无反复，仍在随访中。例4、6应用激素效果欠佳，仍反复血便，治疗可考虑应用生物制剂。例5加用沙利度胺后症状有所好转。

IBD要素饮食是支持治疗很重要的一部分[16]。对于小婴儿来说，要素饮食主要是指深度水解、免乳糖的配方奶粉，可以去掉奶粉中可能由于致敏引起患儿免疫反应或不耐受的成分，同时又保证生长发育的营养素和热卡的需要。本文1例仅进食免乳糖奶粉症状即得到控制，余6例均改为氨基酸配方奶粉(完全水解)的治疗。药物治疗方面，UC患儿首选美沙拉秦口服，对于肛周病变可局部应用。CD患儿首选激素治疗，对于难治和激素依赖的患儿需应用生物制剂，英夫利昔单抗或阿达木单抗。本文患儿住院时均为生后6月龄内的小婴儿，文献无小婴儿应用生物制剂的报道，故我院只用美沙拉秦和激素治疗。考虑这些患儿病因多数与遗传有关，除1例外其余药物治疗效果都不好。本文1例使用了沙利度胺治疗，沙利度胺是临床应用于顽固性IBD的药物，其作用机制是通过抑制TNF-α的作用减轻IBD引起的炎症反应[16]，对激素耐药、激素减停困难的患儿可考虑应用。有临床研究结果表明沙利度胺对于合并瘘管的CD患儿也有效[17]。目前在国内用沙利度胺治疗儿童IBD刚刚起步，黄瑛等[18]报道国内6例CD患儿使用沙利度胺，其中3例为合并结核分枝杆菌感染者、 3例为激素治疗不敏感或激素依赖者，经3个月治疗后所有患儿的症状均显著缓解且药物治疗耐受性良好，治疗6个月后内镜下观察肠道黏膜愈合情况良好。沙利度胺最常见的不良反应是外周神经炎，文献报道不良反应在用药后9～10个月易出现。本文例5应用沙利度胺治疗，从目前看效果较好，尚未发现外周神经炎的症状，也可能因为使用时间较短，仍需密切观察有关不良反应。对于有基因突变的IBD来说，尤其是重症、应用药物治疗控制欠佳的IBD患儿，骨髓移植应该是最好的根治办法，其可能的机制是通过肠道干细胞分化增殖来修复损伤的肠黏膜屏障[19]。国内目前只有复旦大学附属儿科医院消化科对1例婴儿IBD进行了脐血干细胞移植的治疗[20]，其远期效果还有待于评价。

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(本文编辑：张崇凡)

Clinical characteristics and genetic diagnosis of infantile inflammatory bowel disease within four months after birth: seven case report

LIULi-li,JIANGYi,HOUXin-lin,TANGZe-zhong,ZHOUCong-le,SUNGuo-yu

(DepartmentofPediatrics,PekingUniversity,FirstHospital,Beijing100034,China)

JIANG Yi，E-mail:jiangyi122@126.com

Inflammatory bowel disease; Infant; Neonate;IL10RAgene; Clinical characteristics

北京大学第一医院儿科北京，100034

姜毅，E-mail:jiangyi122@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.009

2016-05-30

2016-07-17)