四环素类金属离子配合物应用研究进展

杨　旭,王建华

(重庆大学生物工程学院,重庆 400044)



四环素类金属离子配合物应用研究进展

杨旭,王建华*

(重庆大学生物工程学院,重庆 400044)

四环素类抗生素是一类具有氢化骈四苯环的广谱抗生素,由于这类抗生素带有可配位活性基团和合适的空间构型,因而可与金属离子配位形成稳定的配合物。研究表明四环素类金属离子配合物与四环素具有着不同的生物、化学及物理性质。本文介绍了四环素类药物与金属离子的配位机制,综述了其配位化学在分析检测、药物研发和环境评价等方面的应用,并对四环素金属配合物研究发展方向进行了展望。

四环素,金属配合物,应用

自20世纪40年代四环素类(Tetracyclines,TCs)抗生素被发现以来,它就作为高效的抑菌剂被广泛地应用于畜牧生产活动。四环素类是由放线菌产生的广谱抗生素,如金霉素、土霉素等天然四环素类抗生素以及多西环素、甘氨酰四环素等半合成四环素。这类抗生素能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合,抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成,对革兰氏阳性菌和阴性菌、衣原体、立克氏体等有着很好的抑制作用。

四环素类药物具有四个六元环结构(见图1),其中C2位酰胺基、C10～C12的共轭双键系统、以及C4位的二甲氨基都属于抑菌必需的活性基团,容易发生电离,具有3个电离平衡常数(Equilibrium constant,pKa)。因为有了这些含氧和含氮的官能团,金霉素可以在合适的溶剂和pH情况下,和金属离子络合形成1∶1、1∶2、2∶1的配合物。配合物作为自然界及机体中常见的形式,具有很重要的生物学意义,特别是在生命科学领域,从机体组织构成、生长发育到物质新陈代谢都有着至关重要的作用。而无机金属离子作为核心与有机分子形成各式各样的配合物,金属离子、配体和配合物三者之间的平衡使它们相互作用会产生一定的生物学活性,如生物大分子药物,本身具有的性质也因配位络合物的产生而发生物理、化学性质改变,进而产生新的药学活性和药理影响。本文主要对四环素类药物与金属离子配位化学在检测、生物活性、环境方面的研究成果进行综述,为四环素药物未来的发展提供一定的理论研究依据。

图1　四环素类结构式Fig.1　Chemical Structure of Tetracyclines

1　四环素类药物与金属离子配位机制

四环素类带有的C3-OH,C12-OH以及易质子化的二甲氨基基团,造成其存在质子化、中性两性离子、阴离子和二阴离子4种离子化形式,电性随pH增加从带正电荷向负电荷过度,对金属离子的亲和性也逐步增强。Carlotti等人[1-2]研究发现,低pH时,金属离子能取代氢连接到C3-O上;随着pH增大,C3-O质子解离并带负电荷,和金属离子相互作用后导致C12-O位失去一个质子后形成1∶2的金属离子配合物。即四环素A环C1-O,C3-O,C4-N以及BCD环的C10-O,C11-O,C12-O结合位点能与金属离子形成1∶1,1∶2型配合物。而Bagheri等人[3]采用滴定法、分光光度法研究四环素配合物,确定Pd2+与四环素形成了2∶1型配合物(TC:Pd2+)。随着计算化学的发展,Bruna[4]采用密度泛函理论(DFT)计算出四环素类与金属离子在低pH或高pH环境下,倾向于在BC环的O1-O12-O11形成配位,而中性介质使其倾向于在O3-O2-O1形成一种延伸式的构象配位,限制分子构象旋转,形成平面刚性结构,从而使分子更稳定。综上所述,四环素金属配合物的结构得到了确认。

图2　金霉素与金属离子配位示意图[2]Fig.2　The positions of chlortetracycline complexation with metal ions[2]

2　检测应用

四环素本身属于弱荧光物质,但是和金属离子络合后,荧光强度会增大,紫外吸收改变,激发态寿命延长。张红漫等人[5]研究发现,钙离子易与四环素(TC)形成氧桥型杂多核配合物,使吸收的能量通过钙离子传递给TC,导致TC的特征荧光发射增强,以激发波长389 nm、发射波长504 nm测量TC荧光强度。当体系中钙离子浓度达到3.0×10-5mol/L时,体系荧光强度稳定且达到最大值。Khan等人[6]用Na+研究四环素、金属离子对DNA荧光强度的影响,发现0.05 mol/L的Na+可以使荧光淬灭减少27%,而0.2 mol/L的Na+可以使荧光淬灭减少42%,进一步验证了金属离子对四环素荧光的增益性,而四环素与金属离子这方面的特性主要应用于以下方面。

2.1小分子检测

四环素金属荧光体系可以应用于铕、钐等镧系元素的检测,且检测限低。李红霞等人[7]利用四环素与金属离子形成多核配合物的特性,筛选了Ca2+增敏TCs体系测定钐、铕的最佳测定条件,与普通的荧光测定法相比,Sm3+和Eu3+的检测限分别由38.2、0.09 μg/L下降至7.9、0.015 μg/L,镧系元素荧光强度增加最高可达30倍。此外,这种金属元素配合物的强荧光性还可以用于四环素的定量检测,张红漫等人[5]提出了一种Ca2+和阳离子表面活性剂溴化十六烷基三甲铵(CTMAB)、四环素的三元配合物增敏体系来测定TC含量,Ca2+能使四环素荧光强度急剧增加,在8.0×10-9～1.0×10-5mol/L范围内有良好线性关系,相关系数为0.988,检出限2.65 μg/L,这与传统的高效液相色谱法[8]四环素检测限50～100 μg/L相比,检测线低、灵敏度高、方便快捷,具有一定的优势。

2.2生物大分子检测

四环素金属离子配合物具有一定的脂溶性。Teixeira等人[9]发现四环素和铕配合物在低密度脂蛋白(LDL)存在时,光强度和LDL浓度成正相关,制备出四环素-铕探针准确、灵敏的应用于检测低密度脂蛋白,其中四环素-铕探针的检测范围是0～3 mg/mL,最低检测限为0.23 mg/mL。而金霉素-铕探针(CT-Eu)检测LDL的最低检测限为0.49 mg/mL,且可为动态检测低密度脂蛋白提供更宽的检测范围。此外,四环素-铕荧光探针还用来测定卵磷脂、三磷酸腺苷二钠(ATP)等生物大分子,取得了良好的效果[10],其中ATP的测量线性范围是3.0×10-7～4.5×10-6mol/L,检出限为4.68×10-8mol/L;卵磷脂测量线性范围为4.0×10-7～1.4×10-5mol/L,检出限为3.9×10-8mol/L。

盐酸四环素与锌、钐的配合可以形成二元配合物增强其荧光强度,并能和DNA结合,利用其可以增强荧光强度的特性,建立测定DNA的方法。文志刚等人[11]提出Tc-Zn2+可以在1.0×10-6～5.0×10-5mol/L线性范围内对小牛胸腺DNA(CT-DNA以及Calf Thymus DNA)进行检测,相关系数为0.988,检出限5.0×10-7mol/L,所以该方法可以用于痕量DNA的检测。

3　生物研究

四环素类药物在血液内传递主要是与Ca2+和Mg2+络合的形式在体内运[2,12],以金属配合物的形式透过生物体内膜系统,通过不同的络合形式调节血液中药物生物利用度,其作为离子载体有很重要的生物学意义。

3.1提高与RNA亲和性

金属离子的存在,提高了四环素类药物对RNA和RNA的亲和性,而抗生素本身对RNA或DNA的亲和力是很弱的,比如抗生素和Cu2+络合,这就增强了抗生素对核酶的亲和力[12-13]。实验证明,随着Cu2+浓度从0～10 μmol/L,四环素-DNA-Cu2+(复合体的络合常数也由1.16×107上升至4.76×107;但是铜配合物会导致DNA的N7和N3位的腺嘌呤和鸟嘌呤碱基烷化,以沟槽式形式与DNA相互作用[11],引起DNA二级结构变化[14]。也就是说,配合物可成为一种潜在的RNA或DNA靶向药物。

3.2增加抑菌活性

Guerra等人[15]以1∶1的摩尔比使K2PtCl4与四环素类药物(四环素、多西环素、金霉素)结合,最后推测Pt2+与A环上的O-3以及酰胺氧原子可以结合形成1∶1络合物,在此基础上通过抑菌实验证实金属络合物对大肠埃希氏菌(ATCC25922)、大肠杆菌HB101以及大肠杆菌HB101(pBR322)等三种大肠杆菌均具有很好的抑制作用。实验表明,对ATCC25922菌种的最小抑菌浓度值(MIC)为四环素4.16 μmol/L、配合物2.08 μmol/L;多西环素8.32 μmol/L、配合物4.16 μmol/L。对HB101/pBR322菌种四环素的MIC值为266.20 μmol/L、配合物16.60 μmol/L;多西环素为66.50 μmol/L、配合物为33.30 μmol/L,由此数据可以看出,金属配合物确实提高了抑菌效果。且各种金属对配位后抑菌能力的提升也是不同的,Guru等人[16]将镍、锌和四环素结合,采用滤纸片扩散法考查配合物对金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、黄曲霉等的抑菌能力,发现锌配合物都取得比较满意的效果,体外抑菌实验表明,0.01 mol/L锌、镍配合物的金黄色葡萄球菌的抑菌圈分别为9 mm和18 mm,锌配合物的抗生活性大约是镍配合物的2倍。这些研究表明金属离子和抗生素类药物结合不但可改变抗生素的性质,而且在细胞内可能同样具有生物活性。

3.3缓控释药物

Jung等人[17]发现由微晶纤维素化学修饰而成的纤维素黄酸(Cellulose xanthate,CX),只有与金属离子络合后才具有携带四环素类药物的能力,并达到缓释目的。每克纤维素黄酸分别可以吸附0.36 mol Cu2+和0.26 mol Zn2+而制得CX-Cu2+和CX-Zn2+,该两种配合体单位载药量分别37.1 mg和21.6 mg,释放过程高达7～22 d,且Cu2+的配合物缓释效果要优于Zn2+。而未配位前的四环素在体内具有吸收快,代谢也快的特点,所以金属离子与四环素类配位可以达到缓控释的目的。

3.4减弱耐药性

由于四环素类药物大剂量的使用,造成了耐药菌的产生。四环素阻遏蛋白TetR控制一个完整膜蛋白TetA的基因转录过程[18]。当四环素通过被动扩散进入细胞后,与Mg2+形成四环素镁配合物,该复合物可以与TetR阻遏蛋白结合并改变其构象,使TerR阻遏蛋白从TetO操纵序列蛋白上解离下来,并开始转录TetA和TetR基因,产生TetA蛋白和TetR阻遏蛋白,最后细菌细胞膜上的TetA蛋白开始将四环素金属离子复合物泵出细胞外,同时泵入氢离子,这样四环素就无法发挥功能。但最新的研究表明[19],四环素与Mg2+结合,并不是四环素阻遏物发生变构效应的前提条件,所以耐药性是否与四环素金属配合物有关还有待验证。不过四环素类和金属离子配合会减少细菌对四环素类配体的吸收,限制四环素类穿过细菌细胞膜从而诱导激活耐药基因,虽然可能会降低抑菌效果,但这个过程也能调节细菌生存环境,减少耐药细菌的产生和富集[20]。

3.5抗肿瘤

基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase,MMPs)通过降解胞外基质蛋白,从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移,加速肿瘤生长,这种蛋白酶一般需要Ca2+、Zn2+作为辅助因子才具有活性;而四环素类药物可以和参与酶活化所必须的金属阳离子螯合,改变构象造成酶失活和碎片化,抑制金属蛋白酶(MMPs)的产生。这种特性可以应用于调节MMPs的活性和表达,影响肿瘤细胞的增殖和凋亡行为,临床上可以作为潜在的抗癌药物[21]。特别是去除C4位基团可以增加四环素类药物对非抗生目标的趋向性[22],而不会引起耐药等副作用,即通过一定的化学性修饰能增加其对肿瘤细胞的亲和性。王茜等人[23]利用MTT法、PCR测得四环素基因表达调控系统确实能够调控HSV tk基因在HeLa细胞中的内表达以及杀伤肿瘤功能,在转染强力霉素48 h后,基因表达水平达到最大值,对GCV杀伤细胞敏感性增强。而Priscila等人[24]制备了铜、四环素(多西环素)和邻菲罗啉的三元配合物,通过Cu2+连接两个配体,研究表明四环素、多西环素配合物抑制K562细胞的半数抑制浓度(IC50)分别为1.93、2.59 μmol/L,均强于配体,且抑制活性与细胞内的铜离子浓度相关,进一步证明了配合物在抗肿瘤方面的巨大潜力。

4　环境研究

四环素类抗生素由于具有价格低、抗菌谱广的特点,广泛应用于畜牧行业。虽然具有相对较短的半衰期,但由于连续引入到生态链中,作为一种药物残留在土壤中或是河流、地下水流中,成为一种间接污染物,对大自然有很大的影响。而金属元素在整个生态系统中无处不在,鉴于四环素与金属阳离子特殊的亲和性,在环境中两者的结合使得四环素类抗生素的化学物理性质都发生了改变,所以从环境生物学和化学的角度综合评价四环素类抗生素与金属离子共存对环境的影响显得尤为重要。毒性分析表明[25-26],四环素类抗生素和重金属络合可能对生物体有很大的毒性,考虑到四环素的金属络合物相比较于四环素单体半衰期延长,强稳定性,难降解性以及重金属、轻金属与四环素络合效果的差异,环境方面的研究主要集中在两个方面:

4.1水环境

在水性环境中,四环素类(TCs)作为电子的提供者,和金属离子配合时,电子从金属跃迁到配合物,会造成TCs一定程度的氧化降解。Chen等人[26]以金霉素为研究对象,考察了pH6.0～pH9.0不同金属离子和金霉素的相互作用,实验表明pH升到中性的时Fe3+显著增强了CTC的光降解,光降解量子产率从3.3×10-4上升到8.5×10-3,质谱分析显示该过程主要是CTC的C7位脱氯、C4位去甲基、分子内脱水等一系列反应,而这类四环素的降解产物是具有毒性的[27],对水生物的生长发育会有很大影响。Lu等人[28]就考察了水溶液中四环素与Cu2+对凤眼莲生长造成的影响,发现单体TCs使凤眼莲的根数量减少21%,低含量的铜与四环素形成配合物会对生物量产生负效应,15 mg/L的Cu2+就会导致凤眼莲的根数量下降39%。Pulicharla等人[29]也研究了金霉素与金属离子配位前后对革兰氏细菌的毒性,结果表明金霉素与金属离子配合后对革兰氏阳性菌的毒性变大,而对革兰氏阴性菌却没有变化,这种特性可能会打破水环境中的细菌生态平衡,也间接说明水环境下四环素和金属离子配位确实会对水生态环境产生一定的影响。

但是金属离子与四环素络合,却可以应用于含抗生素污水处理,赵斌等人[30]通过紫外分光度法,研究水环境下镉(Cd2+)和铅(Pb2+)对四环素超声降解的影响,发现在低摩尔比时,金属离子可以加快四环素的超声降解,1.0×10-5mol/L四环素溶液24 h降解率为7.54%,而加入金属离子Cd2+和Pb2+降解率升高至20.82%和18.75%。而作为普遍处理污水的活性法,是水处理去除四环素的主要方式,宋现财[31]通过运用红外(FTIR)和X射线光电子能谱分析(xps)研究拟合四环素的吸附过程,发现Cu2+通过离子交换和表面络合机制(包括金属架桥和cation-π作用)明显促进污泥中四环素的吸附过程,污泥吸附后不会产生毒性[29],这一发现可以应用于活性污泥处理法完成污水中抗生素的处理,这些实验说明配合物在环保方面的应用具有一定的参考价值。

4.2土壤环境

四环素类抗生素主要用作兽用抗生素,由于生物体对抗生素的低吸收能力,使其以排泄物的形式大量转移至土壤环境中,而土壤中大量金属会以阳离子的形式存在,因此在土壤环境评价方面,四环素与金属离子的共存影响对改善土壤环境有一定的指导意义。

Zhao等人[32]采用电位滴定法和光谱法,发现Cd2+、Cu2+和Pb2+三种金属显著增强了土壤对四环素的吸附,吸附强度Cu2+>Pb2+>Cd2+,与四环素和金属离子的配位能力成正相关。此外,吸附能力还受土壤pH的影响,一般来说金属离子在酸性土壤更容易增强四环素的土壤吸附力,pH升高,吸附能力下降,在pH>7的土壤中四环素就会倾向于以游离的形式在土壤中转移[32-33]。

Duan等人[34]研究了纳米金属与四环素结合对土壤的影响。结果表明新型纳米材料纳米氧化镍(NiO)会吸附四环素,这种亲和性会因Cu2+在纳米NiO表面和四环素分子之间形成键桥而加强,分配系数由104.2L/kg增大至105.5L/kg,增强了土壤中的吸附。但是Xing等人[35]在埃洛石纳米管(HNTs)中掺杂金属离子(Zn2+,Bi3+,Ni2+等),促使在光子能量下,带电子活跃发生跃迁时生成的导带电子(e-)和价带空穴(h+)更好的分离,最终产生羟基自由基(·OH)和其它活性基团,有效降解土壤中的四环素,提高催化剂降解四环素的效率,减少土壤环境损害。这一研究表明四环素金属离子配合物具有特殊的优点,可以用于环境处理。

5　结论和展望

药物与金属离子配位一直是生物、化学研究领域的热点,而四环素类抗生素作为治疗和促生长类生物药,其与金属离子之间的相互作用一直是抗生素领域关注的焦点问题,主要集中在分子检测、生物活性以及环境等方面的研究。金属配位后荧光、紫外特征吸收的特性,使其可应于分子检测,提高检测灵敏度,丰富检测方法。构象改变后的金属配合物,生物性质也区别于原配体,抑菌活性、非抗菌活性(即RNA靶向性)、耐药机制也是近年来生物活性方面的主要研究内容。而作为食品添加剂,四环素类抗生素对环境的影响是亟待解决的难点,特别是纳入金属离子配位后的研究,是最具实用价值的科研思路。

随着食品科技的发展,今后对配合物所开展的生物研究,还应考查其能否为生物体引入不同金属离子的药学特性,以及配位后的稳定性、毒理性等,便于进一步对其生物可靠性进行评估。此外,在非抗生活性方面,四环素金属配合物与RNA、DNA的特异亲和性是靶向药物、抗肿瘤药物方向值得深入研究的课题。而在环境方面,作为近几年四环素金属配位研究的重点,科学的研究可以为治理环境中的抗生素提供最具价值的理论依据,也是未来作为药物、食品添加剂等整体生物、生态评价的衡量指标。随着配位化学研究的不断深入,四环素类药物的金属配位研究必将在生物、食品方面具有更广阔的应用前景,也会在解决药物对环境影响方面发挥更大的潜力。

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Research of current situations and development of the complexes of Tetracyclines with metal ions

YANG Xu,WANG Jian-hua*

(Bioengineering college of Chongqing University,Chongqing 400044,China)

Tetracyclines is a kind of broad-spectrum antibiotics with four hydrocarbon rings derivation,which have complexation group and appropriate spatial configuration,could chelate with various metal ions to form the stable complexes,and the current study showes that the complexes have different bioactivity,chemical and physical property compared with Tetracyclines. The mechanism of the complexes Tetracyclines with metal ions,and the application and advances on different type of Tetracyclines metal-ion complex for chemical analytical detection,pharmaceutical discovery and environmental assessment were overviewed in this paper. And the development tendency of this complexes and its prospect were also anaylsed.

Tetracyclines;metal complexes;application

2015-11-05

杨旭(1990-)，男，硕士研究生，研究方向：药物合成及制剂工程,E-mail：20131902095@cqu.edu.cn。

王建华(1962-)，男，博士，教授，主要从事药物合成与制剂工程方面的研究,E-mail：wjh@cqu.edu.cn。

四川省农业科技成果转化资金项目(14NZ0027);重庆市应用开发计划项目(cstc2013yykfB10013);重庆市自然科学基金重点项目(cstc2013jjB0011)。

TS201.1

A

1002-0306(2016)11-0362-05

10.13386/j.issn1002-0306.2016.11.066