多发性骨髓瘤患者中性粒细胞与淋巴细胞比值与预后的关系

孙　磊，王会平，熊术道，张　翠，杨冬冬，郭进京，翟志敏

多发性骨髓瘤患者中性粒细胞与淋巴细胞比值与预后的关系

孙磊1，2，3，王会平1，2，熊术道1，2，张翠1，2，杨冬冬1，2，郭进京1，2，翟志敏1，2

目的 探讨外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在多发性骨髓（MM）患者预后中的价值。方法 以62例初诊MM患者和81例正常者为研究对象，根据血常规结果计算得出NLR，比较NLR的差异；并以均值2.61为临界值，将MM患者分为低NLR组（NLR≤2.61）和高NLR组（NLR＞2.61），然后分析两组患者在性别、年龄、血红蛋白（Hb）、血清钙（Ca）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、血清白蛋白（ALB）、血清肌酐（Cr）、国际分期标准（ISS）和总体生存期（OS）方面的差异。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank检验，危险因素分析采用Cox比例风险回归模型。结果

MM患者NLR水平高于对照者（t=2.54，P＜0.05）。与低NLR组相比，高NLR组血清β2-MG和Cr偏高、ISS分期偏晚、总体生存期短，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Cox单因素及多因素分析结果显示，NLR＞2.61是影响患者预后的独立危险因素之一（P＜0.05）。结论 MM患者外周血NLR升高提示预后不良，是影响预后的一个独立危险因素。

多发性骨髓瘤；中性粒细胞与淋巴细胞比值；预后

网络出版时间：2016-4-19 11：04：48 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160419.1104.050.html

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性克隆性疾病，发病率约占血液系统肿瘤的10%，预后情况不一致，从数天到数年不等。影响预后的因素较多，目前临床应用广泛的有血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血清钙离子（calcium serum，Ca）、单克隆异常免疫球蛋白水平、溶骨、血清肌酐（serum creatinine，Cr）、血清β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、血清白蛋白（albumin，ALB）、浆细胞标记指数和13号染色体部分或全部缺失del等。随着对MM认识的加深，一些新的预后因素也被不断发现。目前研究［1-4］显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）与肺癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等相关，与MM患者预后关系的研究较少，目前为止仅检索到国外有一篇类似报道［5］。该研究通过比较MM患者与正常者NLR的差别，同时分析MM患者NLR与预后因素之间的关系，探讨其在MM患者预后中的意义。

1　材料与方法

1.1病例资料 选取2009年1月～2015年6月在安徽医科大学第二附属医院初诊为MM患者共93例，诊断均符合《血液病诊断及疗效标准》，排除严重感染、浆细胞白血病及其它血液系统疾病等对外周血中性粒细胞或淋巴细胞计数影响较大的疾病后，最终有62例初诊患者入组，其中男39例，女23例，年龄33～83岁，中位年龄63.5岁。另选取性别和年龄相匹配的体检健康正常者81例，其中男43例，女38例，年龄30～89岁，中位年龄60岁。

1.2方法 收集确诊为MM患者初次化疗前的Ca、β2-MG、ALB、Cr、Hb、中性粒细胞计数（N）和淋巴细胞计数（L）以及对照组的N和L，然后计算NLR。分期采用国际分期标准（ISS）。随访截至2015年6月18日，总体生存期（overall survival，OS）定义为从确诊至死亡或随访结束的时间。

1.3统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行分析。其中均值的比较采用t检验，计数资料的比较采用Χ2检验，生存率的计算和比较采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，单因素和多因素危险因素分析采用Cox比例风险回归模型。

2　结果

2.1正常者与MM患者NLR之间的比较 62例患者NLR均值为2.61，标准差1.98，符合正态分布。81例正常者NLR均值为1.96，标准差0.45，符合正态分布。MM患者的NLR明显高于对照者（2.61±1.98 vs1.96±0.45），差异有统计学意义（t=2.54，P＜0.05）。

2.2MM患者NLR与其它临床指标的关系 取均值2.61为临界值，将62例MM患者分为NLR＞2.61（高NLR组）和NLR≤2.61（低NLR组），其中高NLR组24例，低NLR组38例。两组在ISS分期、β2-MG、Cr方面的差异有统计学意义（P＜0.05），与低NLR组相比，高NLR组血清 β2-MG和Cr偏高、ISS分期偏晚、总体生存期短。在性别、年龄、Hb、Ca、ALB等方面的差异无统计学意义，见表1。

图1　高　NLR组与低　NLR组患者的总体生存曲线

表1　MM患者　NLR与其他临床指标的关系（n）

2.3MM患者NLR与生存期的关系 低NLR组中位生存时间为1 083 d，高NLR组中位生存时间为260 d，高NLR组总体生存期更短，差异有统计学意义（Χ2=9.462，P＜0.05）。见图1。

2.4危险因素分析 利于Cox比例风险回归模型，将62例MM患者进行单因素危险因素分析，结果表明NLR＞2.61、Ca、β2-MG、Cr升高是MM患者预后不良的危险因素（P＜0.05），见表2。进一步多因素分析表明NLR＞2.61和Cr升高是影响MM患者预后的独立危险因素（P＜0.05），见表3。

表2　MM患者单因素分析

表3　MM患者多因素分析

3　讨论

MM是一种浆细胞恶性克隆性增殖性疾病，不同患者预后情况不一同，从数天到数年不等，影响其预后的因素较多，主要包括血清 β2-MG、血清 ALB、Hb、Ca、M蛋白水平、溶骨、血肌酐等，基于这些因素建立的两个分期标准Durie-Salmon分期标准（DS分期）和ISS分期标准目前在临床应用最为广泛。但这两个分期标准均有不足之处，如 DS分期的缺陷有影像学结果受主观影响大、Ⅲ期比例高等；ISS分期的缺陷是Ⅱ、Ⅲ期间的分层效果不明显。此外，也有学者报道浆细胞标记指数和13号染色体部分或全部缺失del是MM的独立预后因素［6-7］，但它们对实验室的条件要求较高，难以广泛开展，因此，国内外学者一直在探寻更简便、经济的预后因素及更合理的分期。

最近的研究［1-4］表明，NLR与肺癌、胃癌、食管癌和胰腺癌等一些实体肿瘤的预后密切相关。研究［8］显示，在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，NLR＜3.5患者的无病生存期和总体生存时间要长于NLR≥3.5的患者；李天翔等［9］研究显示在HBV相关肝细胞癌中，NLR≤1.71患者的累积生存率和无瘤生存率明显高于NLR＞1.71患者。NLR与MM患者预后关系的研究较少。本研究显示相对于健康体检组，MM患者的NLR明显升高，这与研究［5］一致；进一步将MM患者组分为低 NLR组（NLR≤2.61）和高NLR组（NLR＞2.61），其中高NLR组患者ISS分期总体偏晚、总体生存期（OS）短。单因素和多因素危险因素分析表明NLR升高是影响MM患者预后的独立危险因素。NLR在MM患者中升高可能与肿瘤产生的炎症应答相关，炎性介质和细胞因子诱导炎症细胞过度聚集，造成NLR升高。NLR升高往往提示预后不良，其机制尚不完全清楚，研究［10］表明可能是炎症应答引起细胞氧化损伤、基因突变，促使正常细胞向肿瘤细胞转变，形成有利于肿瘤生长的微环境，促进肿瘤的生长、侵袭、转移等。另一方面，NLR升高，淋巴细胞减少时，其介导的细胞毒性作用以及所释放的细胞因子直接抗肿瘤增殖或抑制肿瘤转移的能力下降，从而导致肿瘤的发生和进展。

本研究中NLR与β2-MG、Cr相关，可能因为炎症反应在MM患者肾病并发症中也起着重要的作用，炎症反应可以损伤微血管，引起肾小球病变［11］。但本研究中未表明年龄与预后的关系，这可能是样本数量少所致，进一步加大样本数量，相关性可能会显现出来。对于NLR临界值的选取，国内外学者尚未达成一致意见，有学者使用中位数，也有学者使用肿瘤复发的受试者工作特征曲线来确定，而本研究采用均值作为临界值，无论何种方式，均可以得到NLR升高是MM等恶性肿瘤预后不良的因素，至于其是否能引入到D-S分期标准或ISS分期标准中，并对其缺陷加以修正，还有待于进一步深入研究和探讨。

综上所述，NLR可以作为MM患者预后判断的一个独立危险因素之一，NLR升高预示预后不良，总体生存期短。血常规检查作为MM患者的第一手实验室资料，其NLR升高可以提示患者做进一步相关检查，避免漏诊，这对 MM的早发现早治疗，并延缓疾病的进展有很大的帮助。

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［9］ 李天翔，吴力群，蒋 晓，等.中性粒细胞与淋巴细胞比值在预测HBV相关肝细胞癌术后患者预后中的价值［J］.中华肝脏外科手术学电子杂志，2014，3（1）：12-5.

［10］Balkwill F，Mantovani A.Inflammation and cancer：back to Virchow？［J］.Lancet，2001，357（9255）：539-5.

［11］Ulu SM，Dogan M，Ahsen A，etal.Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a quick and reliable predictivemarker to diagnose the severity of diabetic retinopathy［J］.Diabetes Technol Ther，2013，15（11）：942-7.

Neutrophils and lymphocytes ratio on the prognosis of patients w ith multiplem yeloma

Sun Lei1，2，3，Wang Huipin1，2，Xiong Shudao1，2，et al
（1Dept of Hematology，The Second Hospital of AnhuiMedical University，Hefei 230061；2Hematology Research Center，Anhui Medical University，Hefei 230061；3Dept of Laboratory Medicine，Lu′an Affiliated Hospital of AnhuiMedical University，Lu′an People′s Hospital，Lu′an 237005）

Objective To evaluate the relationship between the neutrophils and lymphocytes ratio（NLR）and prognosis in patients with multiplemyeloma（MM）.Methods The population that we studied consisted of 62 patients with multiplemyeloma and 81 healthy controls.The NLR was calculated according to the results of blood routine examination and compared between patients and healthy controls.The patients were divided into low NLR group（NLR≤2.61）and high NLR group（NLR＞2.61）.Age and sex composition，the serum concentrations of Hemoglobin（Hb），calcium（Ca），beta 2 microspheresβ2-MG），albumin（ALB）and creatinine（Cr），and International Staging System（ISS）and overall survival（OS）condition were compared between the above two groups.The impacts of NLR on OSwere analyzed by Kaplan-Meier and Log-rank test，and the independent prognostic relevance of NLR was analyzed by univariate andmultivariate Cox regression.Results The average NLR value ofMM group was significantly higher than in healthy control（t=2.54，P＜0.05）.The serum levels ofβ2-MG and Cr were higher，the ISSwas later and the overall survival time was shorter in high NLR group than that in low NLR group（P＜0.05）.Univariate and multivariate Cox regression analysis showed that NLR＞2.61 was an independent prognostic factor（P＜0.05）.Conclusion The increase of NLR in peripheral blood is an independent risk factor for prognosis of patientswith MM.

multiplemyeloma；neutrophils and lymphocytes ratio；prognosis

R 551.3

A

1000-1492（2016）05-0721-04

2016-03-04接收

国家自然科学基金项目（编号：81141104）；安徽高校省级自然科学研究重大项目（编号：KJ2014Z017）

安徽医科大学1第二附属医院血液内科、2血液病研究中心 ，合肥 230061

3安徽医科大学附属六安医院（六安市人民医院）检验科，六安 237005

孙 磊，男，硕士研究生；

翟志敏，女，教授，博士生导师，责任作者，E-mail：zzzm889 @163.com