富马酸奈拉西坦的合成工艺改进

吕和平, 张丹丹, 樊　振, 毛龙飞, 姜玉钦*

(1. 天方药业有限公司，河南 驻马店　463000; 2. 河南师范大学 化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南 新乡　453007)



·制药技术·

富马酸奈拉西坦的合成工艺改进

吕和平1, 张丹丹2, 樊振1, 毛龙飞2, 姜玉钦2*

(1. 天方药业有限公司，河南 驻马店463000; 2. 河南师范大学 化学化工学院河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南 新乡453007)

报道了一种合成富马酸奈拉西坦(7)的新工艺。以衣康酸二甲酯和苄胺为起始原料，经Michael加成和分子内环合反应制得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3); 3经NaBH4还原得1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮(4); 4经甲磺酰化反应得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5); 5经氨解得奈拉西坦(6)； 6与富马酸经成盐反应合成7，总收率78.4%，其结构经1H NMR确证。

衣康酸二甲酯; 苄胺; 富马酸奈拉西坦; 药物合成; 工艺改进

随着全球老龄化日益严重，患有老年性痴呆等认知功能障碍的患者数量急剧增加，认知功能障碍成为继心脑血管疾病、癌症之后的又一高发病率病症。现代医学对老年痴呆发病原因的认识主要有：β-淀粉样蛋白沉积、经纤维缠结、氧化应激损伤等[1]。

20世纪60年代，科学家们证实γ-氨基丁酸(GABA)是一种重要的抑制性脑神经递质。西坦

Scheme 1

类化合物从结构上可以看作是GABA的环状衍生物。其良好的促智功效、中风后的神经保护作用以及抗癫痫作用引起人们极大的研究兴趣。1971年，吡拉西坦成为首个上市的促智药[2]。吡拉西坦、奥拉西坦和奈拉西坦等吡咯烷酮类药物能够增加中枢神经系统中多巴胺能、类胆碱能、谷氨酸能和氨基丁酸能的神经传递[3]。

富马酸奈拉西坦(7)，化学名为(±)-1-苄基-4-氨甲基吡咯烷-2-酮富马酸盐，是Ⅲ期临床试验的西坦类促智药[4]。7具有拟胆碱作用，能够增强拟胆碱神经传递，并与毒蕈碱受体结合充当突触前的局部兴奋剂的角色[5]，对其他神经传导系统(如肾上腺素系统)也有一定影响。7还能减少多巴胺能和5-羟色胺的吸收[6-7]，降低由于谷氨酰胺刺激诱发的细胞内钙离子流出[8]，改善老年性痴呆及脑血管出血或栓塞后遗症。

目前，合成7的方法主要有：(1)以苄胺(2)和衣康酸为原料，依次经缩合、酯化、还原、SOCl2氯代、Gabriel反应、肼解和富马酸成盐反应合成7[9]。该方法操作繁琐，单步收率较低。(2)以衣康酸二甲酯(1)和2为原料，DMF为溶剂，依次经NaBH4还原、SOCl2氯代、Gabriel反应、肼解和富马酸成盐反应合成7[10]。该方法在肼解后分离邻苯二甲酰肼十分困难。(3)以衣康酸和2为原料，氮气保护下于130 ℃反应，先合成1-苄基4-羧基-2吡咯烷酮，再经SOCl2氯代、氨水氨化、POCl3脱水、Raney Ni/H2还原和富马酸成盐反应合成7[11]。该方法后处理比较复杂，对设备要求较高(反应釜需耐8 MPa高压)，存在安全隐患。(4)以(1)和2为原料，DMF为溶剂，氮气保护下于130 ℃反应1 h制得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯，再依次经NaBH4还原、SOCl2氯代、NaN3取代、Pd/C催化还原和富马酸成盐反应合成7[12]。该方法后处理较繁杂，需使用剧毒、易爆的NaN3，安全性欠佳。(5)以N-苄基-(4S)-4-[(S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环]-吡咯烷-2-酮为原料，经脱保护基、甲基磺酰氯酰化合成N-苄基-(4S)-4-甲基磺酰基-吡咯烷-2-酮，再经NaN3取代和Na2S还原合成(R)-奈拉西坦[13]。尽管通过该方法首次合成了(R)-奈拉西坦，但NaN3的危险性和Na2S产生的大量废料限制了其应用。

本文在文献[9-15]方法基础上，以1和2为起始原料，经Michael加成和分子内环合反应制得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯(3); 3经NaBH4还原得1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-2-酮(4); 4经甲磺酰化反应得1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲磺酸酯(5); 5经氨解得6； 6与富马酸经成盐反应合成7(Scheme 1)，总收率78.4%，其结构经1H NMR确证。该路线在合成3的过程中采用了无溶剂反应，避免使用高沸点溶剂(如DMF)，还原和氨解过程中不使用剧毒、易爆的NaN3和Na2S，提高了安全性，符合绿色环保的“绿色化学”宗旨。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；ULtiMate 3000型高效液相色谱仪；CJF-1L型高压反应釜。

1，富马酸，甲基磺酰氯，郑州希派克化工有限公司；2，硼氢化钠，阿拉丁试剂;其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 3的合成

搅拌下，在单口瓶中加入1 7.91 g(50 mmo1)和2 5.36 g(50 mmo1)，回流(90 ℃)反应至终点(TLC检测)。冷却至室温，依次加入二氯甲烷50 mL和稀盐酸50 mL，用饱和氯化铵溶液(100 mL)洗涤，分液，有机相依次用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，蒸除二氯甲烷，残余物用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色固体3 10.87 g，收率93.2%;1H NMRδ: 2.67～2.82(m, 2H), 3.16～3.25(m, 1H), 3.47(t,J=4.0 Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 4.46(t,J=4.0 Hz, 2H), 7.22～7.25(m, 2H), 7.27～7.36(m, 3H)。

(2) 4的合成

在三口瓶中加入3 4.47 g(20 mmol)和甲醇50 mL，于0～5 ℃缓慢滴加NaBH4溶液2.27 g(3 eq.)，滴毕，反应至终点(TLC检测)。用1 mol·L-1盐酸调节至pH 5～6，减压蒸除甲醇，加水(15 mL)，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO4干燥，过滤，滤液旋干后冷却得黄色固体4 3.98 g，收率96.9%，纯度97%;1H NMRδ: 2.25(t,J=8.0 Hz, 1H), 2.47～2.79(m, 2H), 3.20(s, 1H), 3.31～3.57(m, 2H), 3.75(m, 2H), 4.28～4.49(m, 2H), 7.18(d,J=4.0 Hz, 2H), 7.22～7.31(m, 3H)。

(3) 5的合成

搅拌下，在三口瓶中加入4 2.05 g(10 mmol)，三乙胺1.22 g(12 mmol)和二氯甲烷30 mL，于0 ℃缓慢滴加甲磺酰氯1.38 g(12 mmol)，滴毕，于室温反应至终点(TLC检测)。依次用饱和NaHCO3溶液(15 mL)和饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋干得棕黄色油状液体5 2.74 g，收率96.5%，纯度96.0%;1H NMRδ: 2.26(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.62(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.72～2.80(m, 1H), 2.94(s, 3H), 3.09(dd,J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.41(dd,J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.04～4.07(m, 1H), 4.16(dd,J=4.0 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 7.21～7.33(m, 5H)。

(4) 6的合成

在高压反应釜中加入5 1.42 g(5 mmol)和甲醇10 mL，通入液氨控制反应压力为0.5 MPa，于50 ℃胺化8 h。加入水(10 mL)和NaOH 1.60 g(40 mmol)，回流反应至终点(TLC检测)。冷却至室温，用二氯甲烷(3×15 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液旋干后用乙醇-乙醚重结晶得淡黄色晶体6 0.97 g，收率94.7%，纯度99.5%;1H NMRδ: 1.36(s, 9H), 3.15～3.19(m, 2H), 4.70(s, 2H), 4.92～4.95(m, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 7.00～7.03(m, 1H), 7.24～7.26(m, 1H)。

(5) 7的合成

在单口瓶中加入6 2.04 g(10 mmol)和无水甲醇25 mL，加热至回流，分批加入富马酸1.28 g(11 mmol)，回流反应0.5 h。冷却至室温，于-5 ℃析晶10 h。抽滤，滤饼干燥得白色颗粒状固体7 2.49 g，收率95.0%, m.p.191～193 ℃(192～194 ℃[14])。

2　结果与讨论

2.13的合成

采用“无溶剂”反应合成3，可避免使用DMF等有机溶剂。反应结束后，需对3进行重结晶。最初，我们按文献[10]方法，选择石油醚和乙酸乙酯为重结晶溶剂，3收率较低(35%)，外观为淡黄色。经TLC检测发现，大部分3仍在母液中，若直接除去母液中的溶剂，3的纯度难以保证，柱色谱纯化又太过繁琐。因此，我们研究了重结晶溶剂对3收率的影响，结果见表1。

表1　重结晶溶剂对3收率的影响

*体积比，总计30 mL。

由表1可见，随着PE ∶EA增大，3收率逐渐升高，外观由淡黄色逐渐变为白色。当PE ∶EA≥5 ∶1时，收率基本不变。因此，合成3所用重结晶溶剂为：PE ∶EA=5 ∶1。

2.24的合成

合成4时，我们研究了NaBH4用量对4收率的影响，结果见表2。

表2　NaBH4用量对4收率的影响

由表2可见，增加NaBH4用量可以提高4收率，当NaBH4用量≥3 eq.时，收率基本不变。因此，NaBH4的最佳用量为3 eq.。

2.35的合成

5的合成是一个可逆的放热反应，保持4和三乙胺的用量一定的前提下，增加甲磺酰氯用量可促进反应平衡向右移动，同时加快反应速率，缩短反应时间。我们研究了甲磺酰氯用量对5收率和纯度的影响，结果见表3。

表3　甲磺酰氯用量对5收率和纯度的影响

由表3可见，增加甲磺酰氯用量可加快反应速率，缩短反应时间。当甲磺酰氯用量为1.20 eq.时，反应时间缩短至11 h(No.5);继续增加甲磺酰氯用量至1.25 eq.， 5的纯度有小幅提高，但反应时间仅缩短1 h(No.6)。因此，甲磺酰氯的最佳用量为1.20 eq.。

2.46的合成

为优化6的合成工艺，我们考察了NaOH用量对6收率的影响，结果见表4。

表4　NaOH用量对6收率的影响

由表4可见，NaOH用量≤4 eq.， 6收率很低(21.1%); NaOH用量≥6 eq.，收率显著提高，NaOH用量≥8 eq.，收率最大(94.7%)。因此，NaOH的用量为8 eq.。

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Process Improvement on Synthesis of Nebraceta Fumarate

LÜ He-ping1,ZHANG Dan-dan2,FAN Zhen1,MAO Long-fei2,JIANG Yu-qin2*

(1. Topfond Pharmaceutical Co., Ltd., Zhumadian 463000, China;2. School of Chemistry and Chemical Engineering, Henan Normal University, Xinxiang 453007, China)

A novel method for synthesizing Nebraceta fumarate(7) was reported. 1-Benzyl-5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester(3) was obtained by the reaction of Michael addition and intramolecular cyclization, using dimethyl itaconate and benzylamine as the starting materials. 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin-2-one(4) was prepared via reduction of 3 by NaBH4. Methanesulfonic acid 1-benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylmethyl ester(5) was obtained by the reaction of 4 with mesyl chloride. Nebracetam(6) was obtained by aminolysis reaction of 5. 7 with total yield of 78.4% was synthesized by the salt forming reaction of 6 with fumarate. The structures were confirmed by1H NMR.

dimethyl itaconate; benzylamine; Nebracetam fumarate; drug synthesis; process improvement

2016-06-06

2015年度河南省重点科技攻关项目(152102210285)； 河南省产学研项目(142107000081)

吕和平(1967-)，男，汉族，河南驻马店人，高级工程师，主要从事药物化学的研究。

通信联系人： 姜玉钦，副教授， E-mail: jiangyuqin@htu.cn

O626.2; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16142