芪桂汤对脾肾阳虚型甲状腺功能减退症患者IL-6，TNF-α影响的临床研究

许继文 张晓昀 王涛 王旭玲 侯凤艳

（黑龙江中医药大学·哈尔滨 150040）

芪桂汤对脾肾阳虚型甲状腺功能减退症患者IL-6，TNF-α影响的临床研究

许继文 张晓昀*王涛*王旭玲*侯凤艳*

（黑龙江中医药大学·哈尔滨 150040）

目的：观察芪桂汤对脾肾阳虚型甲减患者血清IL-6，TNF-α的调节作用。方法：将40例脾肾阳虚型甲减患者随机分为治疗组和对照组，对照组予优甲乐治疗，治疗组予优甲乐加芪桂汤治疗，疗程为12周，检测各组患者治疗前后血清FT3、FT4 、TSH、IL-6、TNF-α水平并进行统计学分析。结果：治疗后，2组患者FT3、FT4水平降低， TSH水平升高（P＜0.05），但仅治疗组IL-6，TNF-α水平降低（P＜0.05）。结论：芪桂汤可以改善脾肾阳虚型甲减患者的甲状腺功能，调节IL-6，TNF-α水平。

甲减 脾肾阳虚 芪桂汤 甲状腺激素 IL-6 TNF-α

甲状腺功能减退症（hypothyroidism，简称甲减）是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗，引起的全身性低代谢综合征[1]。各年龄人群均可发生，女性较男性多见。我省位于缺碘地区，天气寒冷，甲状腺功能减退症发生率高。中医学并没有“甲状腺功能减退症”的疾病诊断，但根据其临床表现，将其归入“虚劳”、“痰饮”、“水肿”范畴，通过对临床工作的总结，我们认为：甲减多因先天禀赋不足、胞胎失养，或由后天积劳内伤、久病失治，加之饮食不节、情志不遂等原因所致，概括其病机关键在于“虚”，病位涉及肾、脾两脏，尤以阳虚为甚，而痰浊瘀血则为其病之标[2]。研究表明甲状腺功能状态与细胞因子水平密切相关[3-6]，本研究旨在观察中药自拟方芪桂汤对脾肾阳虚型甲减患者甲状腺功能、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的调节作用，疗效满意。现报道如下。

1 一般资料与诊断标准

1.1 一般资料

收集2015年10月到2016年01月间于黑龙江省中医医院内分泌科门诊就诊的甲减患者40例。其中女性23例，男性17例，年龄31～65岁（平均年龄53岁）。按照就诊先后顺序随机分为治疗组（20例）和对照组（20例），患者均为甲减，脾肾阳虚证。观察时间为12周。经统计学分析两组患者性别、年龄的差异不具有统计学意义（p＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺疾病的实验室及辅助检查》典型症状为乏力嗜睡、怕冷、体重增加、记忆力减退、便秘等，伴有血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平降低，促甲状腺激素（TSH）水平高于正常（一般超过10uIU/ml），基础代谢率及血清蛋白结合碘降低，甲状腺131I摄取率降低[7]。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中医内科疾病诊疗常规》[8]、 2002年《中药新药临床研究指导原则》（试行版）及《中医临床诊疗术语》中的有关内容制定，主症：畏寒肢冷，腰膝酸软，面目肢体浮肿，神疲乏力。次症：颜面浮肿，少气懒言，纳少便秘，神情淡漠，女子月经不调，男子阳痿。舌脉：舌淡胖，苔白滑，脉沉细。

1.3 纳入标准

（1）符合上述西医诊断及中医证候诊断3条主症、1条兼症并符合舌象脉象者；（2）年龄在18～70岁之间；（3）自愿参加本实验并签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）妊娠或哺乳期妇女；（2）过敏体质及对治疗药物过敏者；（3）半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或大手术患者；（4）原发性心脑肾等血管疾病；（5）合并肝、肾及造血系统等严重原发性疾病；（6）精神病患者；（7）急性代谢紊乱以及合并感染者。

2 治疗方法

2.1 治疗方法

治疗期间，两组患者均接受甲减综合治疗，避免食用影响实验结果的食物及药物。对照组予左旋甲状腺素片（优甲乐）口服，（德国默克公司：规格：50ug/片，100片/瓶），25ug/次，1次/日。治疗组在此基础上加服芪桂汤，方药组成及制法如下：黄芪30g，肉桂15g，党参20g，白术15g，巴戟天15g，干姜10g，熟地20g，菟丝子15g，川芎15g，当归15g，丹参10g，龙骨30g，牡蛎30g，加水800ml，煎汤取汁300ml（黑龙江省中医医院制剂室生产），每服150ml，2次/日。12周为一疗程。

2.2 中医疗效评判标准

参照《中医内科疾病诊疗常规》中的有关内容拟定，分治愈、好转、无效三级评价。治愈：治疗后症状、体征消失，甲状腺功能恢复正常，其他相关指标恢复正常或好转；好转：治疗后症状、体征明显改善，甲状腺功能和其他相关指标好转；无效：治疗后症状、体征无明显改善，甲状腺功能和其他相关指标无改善。

2.3 观察指标

检测各组患者治疗前后的血清FT3、FT4、TSH、IL-6、TNF-α水平以及临床症状的变化。

2.4 统计学处理

应用SPSS17.0统计软件分析。

3 结果

3.1 两组患者治疗后综合疗效比较（见表1）

与对照组相比，治疗组总有效率的差异有统计学意义（P＜0.05），即治疗组的有效率高于对照组。

表1 两组患者治疗后综合疗效比较(n=20)

3.2 两组患者给药前后甲状腺功能的变化（见表2）

两组患者治疗后甲功的变化都具有统计学意义（P＜0.05），两组的治疗方案对于患者的甲功都有改善作用，但治疗组优于对照组（P＜0.05）。

表2 两组患者给药前后甲状腺功能的变化

表2 两组患者给药前后甲状腺功能的变化

注：*与本组治疗前比较P＜0.05；△与对照组治疗后比较P＜0.05

组别 时间 n FT3(pmol/L) FT4(pmol/L) TSH(uIU/ml)对照组 治疗前 20 2.41±0.71 5.14±1.13 11.64±2.03治疗后 20 3.69±0.77* 10.73±1.84* 3.78±0.94*治疗组 治疗前 20 2.59±0.82 5.31±1.29 14.21±2.92治疗后 20 5.13±0.85*△15.18±2.47*△2.82±0.86*△

3.3 两组患者给药前后IL-6、TNF-α的变化（见表3）

治疗前后对照组细胞因子的变化没有统计学意义（P＞0.05），治疗组有统计学意义（P＜0.05），即单纯西药治疗对患者IL-6、TNF-α没有调节作用，加用芪桂汤后两细胞因子水平降低。

表3 两组患者给药前后IL-6、TNF-α的变化

表3 两组患者给药前后IL-6、TNF-α的变化

注：*与本组治疗前比较P＜0.05；△与对照组治疗后比较P＜0.05

组别 时间 n IL-6(ng/L) TNF-α(ng/L)对照组 治疗前 20 23.74±4.53 60.83±5.73治疗后 20 21.13±3.24 57.42±5.58治疗组 治疗前 20 23.99±4.28 62.71±6.02治疗后 20 13.52±1.97*△ 30.13±3.39*△

4 讨论

现代医学研究表明细胞因子广泛地参与到下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节中，IL-6主要来源于单核巨噬细胞、淋巴细胞，它对多种细胞的生长、分化起到调节作用，广泛地参与到免疫应答、急性期反应和感染当中。甲减治疗前后，血清IL-6水平的变化存在争议。TNF-α也广泛地参与多种免疫和代谢活动，其主要来源于单核巨噬细胞，也可由甲状腺上皮细胞、成纤维细胞和淋巴细胞产生。TNF-α的过度增殖出现在自身免疫细胞介导的炎症反应中，在以细胞毒素为主要特征的自身免疫性甲状腺病中，甲状腺功能减退常伴随着TNF-α及其受体的过度增殖。而优甲乐治疗后甲减患者的细胞因子水平变化尚无统一结论，这是否与单纯应用西药治疗甲减时间长易复发有关值得探讨。

甲减病机责之脾肾阳虚，温煦、运化、固摄作用减弱，阴寒内盛，则面色白，畏寒肢冷；肾阳虚，则腰膝酸软；阳气虚，水气泛溢，则面目四肢浮肿；舌淡胖，苔白滑，脉沉细，为阳虚之象。芪桂汤以黄芪、肉桂为君药，旨在补气温阳、健脾燥湿、利尿消肿，白术、党参为臣，助黄芪益气之功，兼有补血生津、健脾燥湿、利水消肿之效；干姜、巴戟天、菟丝子协助肉桂补益一身阳气；熟地、当归、川芎、丹参，养血兼活血，补而不淤滞，龙骨、牡蛎收敛固涩。现代药理学表明黄芪具有促进机体代谢、抗疲劳、增强机体免疫力的功能，对干扰素系统、正常机体抗体的生成有促进作用，可提高大鼠的T3、T4水平[9]。综合方中诸药配伍，具有补肾健脾、益气温阳之功，兼以活血祛瘀，能从根本上改善甲减脾肾阳虚证患者的状态。实验数据表明芪桂汤在改善脾肾阳虚型甲减患者甲功的同时可以降低其IL-6、TNF-α水平，其作用优于对照组，与临床中中药缩短甲减治疗疗程、减少优甲乐用量的经验相吻合，提示芪桂汤改善患者甲功的作用机制可能与其对于IL-6、TNF-α水平的调节作用相关。

[1] 陆再英,钟南山.内科学[M].北京,人民卫生出版社,2011:722.

[2] 许继文.芪桂颗粒对甲状腺功能减退症大鼠IL-6、TNF-α的影响[D].黑龙江省中医药科学院,2015.

[3] BRIAN M. JONES,CAROL C. H. KWOK,AND ANNIE W. C. KUNG.Effect of Radioactive IodineTherapy on Cytokine Production in Graves’ Disease:Transient Increases in Interleukin-4 (IL-4),IL-6,IL-10,and Tumor Necrosis Factor-α, with Longer Term Increases in Interferon-γ Production[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,1999,84(11):4106-4110.

[4] 谢晓雁,西尔娜依,郭婷,崔斌,杨颖.Graves’病和桥本氏甲减患者外周血Th1、Th2、Th17、Treg细胞的变化[J].放射免疫学杂志,2011,24(3):290-294.

[5] Janusz Mysliwiec, Robert Zbucki, Agnieszka Nikolajuk, Piotr Mysliwiec,Andrzej Taranta, Karol Kaminski, Zofia Bondyra,Jacek Dadan,Maria Gorska,Maria M.Winnicka.Role of interleukin-6 on RANKL-RANK/osteoprotegerin system in hypothyroid ovariectomized mice[J].FOLIA HISTOCHEMICA ET CYT OBIOLOGICA,2010,48(4):549-554.

[6] M.D.Rodríguez-Arnao,A.Rodríguez-Sánchez,J. Rodríguez-Arnao,E.Dulín-Íñiguez,J.M.Bellón Cano,M.A. Muñoz-Fernández. Undetectable levels of tumor necrosis factor-a, nitric oxide and inadequate expression of inducible nitric oxide synthase in congenital hypothyroidism[J].Eur.Cytokine Netw,2003,14(1):65-68.

[7] 中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺疾病的实验室及辅助检查[J]. 中华内科杂志,2007,08:697-702.

[8] 朱文峰. 国家标准应用中医内科疾病诊疗常规[M]. 长沙;湖南科学技术出版社,1999:487.

[9] 袁红霞,陈艳春.黄芪的现代药理研究及其临床应用[J].山东中医药大学学报,2000,24(05):397-400.

（2017-02-16 收稿）

* 黑龙江省中医医院·哈尔滨 150036