玫瑰痤疮发病机制和治疗的最新进展

杜丹　杨笛　郝丹　蒋献

[摘要]玫瑰痤疮的发病机制复杂，主要与血管舒缩功能障碍、神经血管调节功能异常以及皮肤天然免疫防御功能与屏障功能损害等相关。目前治疗上主要针对其炎症性病理生理过程以及皮肤屏障功能的修复。常用的治疗方法包括外用甲硝唑、壬二酸、伊维菌素、a-肾上腺素能受体激动剂、钙调磷酸酶抑制剂，口服四环素、维甲酸、B-肾上腺素能受体阻滞剂以及联合激光、手术等。本文将综述其发病机制及治疗方面的最新进展，为玫瑰痤疮的诊治提供一定参考。

[关键词]玫瑰痤疮；发病机制；研究进展；神经血管调节异常；四环素；a-肾上腺素能受体激动剂；B-肾上腺素能受体阻滞剂；伊维菌素

[中图分类号]R758.73 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2016）06-0112-04

玫瑰痤疮（acne rosacea），又称酒糟鼻，是一种常见的、累及面部皮肤血管及毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。临床表现主要是面中部的一过性或持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱、水肿伴面部干燥脱屑、灼热刺痛、肿胀及紧绷等不适。欧美国家很常见，发病率为1%～20%，瑞典报道的发病率为10%，英国的发病率为1.65/1000，女性占61.5%，其中80%的玫瑰痤疮患者年龄在30岁以上。国内尚缺乏发病率的报道。

1.致病机制

目前，玫瑰痤疮确切的致病机制尚不清楚，主要与面部血管舒缩功能障碍、神经血管调节功能异常以及皮肤天然免疫防御功能与屏障功能损害等有关。近年来的研究表明，存在易感基因或神经血管调节受体相关基因突变的个体，在紫外线、冷热、酒精、辛辣食物、蠕形螨感染、肠道内幽门螺杆菌繁殖以及滥用激素等因素作用下，一方面通过各种信号通路使皮肤抗菌肽异常活化，炎症细胞因子释放，活性氧生成，导致皮肤天然免疫防御功能和屏障功能受损，出现炎症性红斑、丘疹及脓疱；另一方面作用于皮肤的神经末梢，刺激瞬时受体电位释放神经肽，直接或间接参与皮肤免疫防御反应，导致血管舒缩功能紊乱，出现神经血管的高反应性，临床表现为阵发性潮红、持久性红斑及毛细血管扩张。

近期，研究的热点为抗菌肽（antimicrobial peptide，AMPs），它在玫瑰痤疮患者皮损中大量存在。Cathelicidins AMP（cAMP）属于人类表皮抗菌肽家族成员，而LL-37是CAMP主要的水解产物，具有非常强的前炎症作用。刺激性因素可能通过Toll样受体（TLR）2途径、维生素D通路及内质网应激途径，使丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5（KLK-5）表达增加，KLK-5可以促进LL-37释放，介导前炎症反应和促进血管新生，血管内皮生长因子（VEGF）和内皮一氧化氮（eNO）增加分别导致血管形成增加和血管扩张出现，表现为面部红斑及毛细血管扩张。

在玫瑰痤疮神经血管调节机制的研究中，备受关注的是近期发现的阳离子通道，如瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）。辣椒素受体（TRP vanilloid receptorl，TRPVl）属于瞬时受体电位家族，它在外界刺激性因素作用下被激活，释放P物质和降钙素基因相关肽等重要神经炎性和疼痛介质，这些介质一方面产生神经源性免疫反应，导致炎症因子、趋化因子的释放；另一方面可导致神经血管调节异常，血管舒缩功能紊乱，引起血管重塑、血管扩张，渗透性增加。

2.临床表现

2002年，美国国家玫瑰痤疮协会专家委员会（NRSEC）提出，将玫瑰痤疮分为四种类型，即红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型。红斑毛细血管扩张型是最常见的类型，主要表现为面中部红斑伴血管扩张，皮肤刺痛、烧灼等不适。丘疹脓疱型主要表现为面中部的炎症性红斑、丘疹和脓疱。鼻赘型常见于男性，特点是皮脂分泌增加及纤维化增生，好发于鼻尖，也可累及下颌、前额等部位。眼型表现为眼睑及结膜红肿伴畏光、流泪、眼异物感及视力下降，还可累及巩膜和角膜，常合并其他类型玫瑰痤疮。

3.治疗

3.1一般皮肤护理：玫瑰痤疮患者皮肤角质层的屏障功能破坏，角质形成细胞产生一系列炎症因子（IFN-a、IL-1、IL-16），干扰皮肤自我修复，使皮肤敏感性增加。玫瑰痤疮患者皮肤高度敏感，对一般的面部洗护用品产生不耐受。因此，加强面部保湿，修复皮肤屏障功能在玫瑰痤疮患者治疗中显得尤为重要。慢性光损伤在玫瑰痤疮致病机制中所起的作用尚存争议，但过多紫外线暴露可以激发皮肤产生炎症反应，影响皮肤抗氧化修复。因此，进行适当合理的光损伤防护是非常重要的。

3.2外用制剂：目前，美国FDA（Food and Drug Administration）批准，用于治疗玫瑰痤疮炎症性皮损的外用制剂包括：0.75%甲硝唑凝胶、霜剂和洗剂，1%甲硝唑凝胶和霜剂，15%壬二酸凝胶。Coda等采用15%壬二酸凝胶治疗60例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者后发现，壬二酸可能通过抑制CAMP及KLK-5的表达发挥抗炎作用。伊维菌素是阿维菌素的衍生物，主要用于治疗寄生虫感染，包括蠕虫、螨虫及虱子。玫瑰痤疮可能与面部蠕形螨感染有关，研究证明伊维菌素在玫瑰痤疮的治疗中发挥了抗炎、抗寄生虫的双重作用。Zuuren等对106项随机对照临床试验（RCTs）进行系统评价后得出结论：高质量的证据支持外用壬二酸、伊维菌素来治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮，并且外用伊维菌素的疗效优于外用甲硝唑。以上研究的纳入对象均是中重度的丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者，对于面部持续性的弥漫性红斑及血管扩张，通常是无效的。目前，未经美国FDA批准，但文献中报道有效的外用制剂还包括：钙调磷酸酶抑制剂、大环内酯类抗生素、维甲酸、过氧苯甲酰凝胶、二氯苯醚菊酯等。

近几年出现了一些新型外用制剂，包括：a-肾上腺素能受体激动剂、氨基己酸及色甘酸钠。研究发现，a-肾上腺素能受体激动剂通过特异性地与血管管壁上的平滑肌a-受体结合，阻断交感神经对外周血管的扩血管作用，从而收缩血管。用于治疗玫瑰痤疮的a-肾上腺素能受体激动剂主要包括溴莫尼定、羟甲唑啉及赛洛唑啉，目前研究较多的是溴莫尼定。Fowler等发现，对面部弥漫性红斑的玫瑰痤疮患者每日外用0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶，用药30分钟后弥漫性红斑开始减少，3h候后效果达峰值，红斑减少到基线水平，并可维持6～8h。基于这些研究，0.5%酒石酸溴莫尼定凝胶成为美国FDA批准的唯一一个用于治疗非炎症性红斑血管扩张型玫瑰痤疮的外用制剂，但由于毛细血管管壁无平滑肌包绕，因此a-肾上腺素能受体激动剂不能收缩毛细血管。

氨基乙酸是KLK-5的抑制剂，临床上主要用于治疗纤溶亢进引起的出血。KLK-5可以促进LL-37释放，介导前炎症反应和促进血管生成。Two等通过体内实验证实氨基己酸可以抑制角质形成细胞KLK5的活性，并观察11例丘疹脓疱型玫瑰痤疮患者外用氨基己酸乳剂后的疗效，证实氨基乙酸可以有效控制玫瑰痤疮的炎症反应。

Muto等研究发现，肥大细胞可以通过抗菌肽介导的炎症反应，促进玫瑰痤疮的发生发展。色甘酸钠是一种肥大细胞稳定剂，它可以通过抑制肥大细胞释放LL-36、基质金属蛋白酶的活性（MMPs）以及炎症性细胞因子来发挥治疗作用。

3.3系统治疗：目前关于玫瑰痤疮的系统治疗，国内外众多临床研究和案例报道都集中在四环素及其衍生物方面，如土霉素、多西环素、米诺环素。与外用的甲硝唑和壬二酸类似，四环素及其衍生物也主要用于治疗炎症性皮损。多西环素是唯一一个得到美国FDA批准用于治疗玫瑰痤疮的口服药，至今应用于临床己接近10年。Kanada等研究发现，多西环素除了具有抗菌作用外，还有其他生物学作用，如抑制MMPs从而减少KLK5的活化，使抗菌肽LL-37减少，下调前炎症因子水平（TNF-a、IL-8、IL-10），还可抑制中性粒细胞的趋化作用，减少活性氧释放，最终抑制炎症反应。多西环素40mg/天是抗炎剂量，也有学者认为是亚抗菌剂量，尽管疗程持续数月，但它发挥抗炎作用的同时不会使细菌产生耐药性。文献中报道有效的其他类型口服药还包括：维甲酸、大环内酯类抗生素、B肾上腺素能受体阻滞剂、甲硝唑等。其中，卡维地洛是近期研究的热点，它是非选择性B受体阻滞剂，通过抑制血管周围平滑肌上B-肾上腺素能受体而起到收缩血管的作用，同时还具有强大的抗氧化应激及抗炎作用，此外还能适当减慢心率、缓解患者的紧张情绪，主要适用于难治性的阵发性潮红和持久性红斑的玫瑰痤疮患者。卡维地洛（3.125～6.25mg，每天2～3次）治疗3周，对于难治性的面部毛细血管扩张型玫瑰痤疮症状可明显改善。

3.4物理治疗：面部弥漫性红斑及毛细血管扩张是玫瑰痤疮常见的临床表现，但传统的局部和系统用药多数针对炎症性红斑、丘疹及脓疱，对红斑毛细血管扩张无治疗作用。a-肾上腺素能受体激动剂可以使扩张的小动脉收缩，从而减轻面部一过性或持久性红斑，但对扩张的毛细血管无效，长期使用会使毛细血管扩张加重。目前，激光被广泛用于红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的治疗，包括脉冲染料激光（pulse dye laser，PDL）、强脉冲光（intense pulsed light，IPL）、以及Dd：YAG激光。Tanghetti分别采用PDL（波长为595nm）及IPL进行半边脸的对照实验治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，经过1～2次治疗，面部毛细血管扩张的改善率达50%～100%，是一种快速、有效且安全的治疗方法。Park等使用肉毒素注射，Bryld应用光动力治疗红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮，获得明显效果，但局限于个案报道，还需要大样本的临床随机对照研究。

鼻赘型玫瑰痤疮常有鼻部或面部的增生肥大，造成损容性改变，给患者带来巨大的心理压力。Madan等回顾性分析了124例鼻赘型患者采用CO2激光治疗的疗效，其中118例患者获得明显改善，证实CO2激光是一种安全有效、易被患者接受的物理治疗方法。此外，还可以联合各种外科治疗，如手术切除、皮肤微晶磨削、激光消融、电外科手术等。

对于眼型玫瑰痤疮患者，需加强卫生并按压局部以促进血液循环，眼睛干燥者可尝试使用人工泪液。若病情较轻可外用激素联合抗生素软膏，或甲硝唑凝胶。睑缘炎较重且合并红斑的患者可口服抗生素。

4.结语

基于本综述，笔者为玫瑰痤疮的诊疗提出新思路。当面对玫瑰痤疮患者时，首先，判断患者皮损类型，是否是单纯性的面中部红斑，是否合并炎性丘疹、脓疱，是否伴鼻赘或眼部不适，是否合并面部毛细血管扩张。其次，对患者的病情进行严重程度评估，推荐按美国国家玫瑰痤疮协会与专家委员会推荐的分级标准进行分级。治疗方案的选择应基于病情严重程度，并且结合每一位患者的个体情况和具体需求。轻、中度玫瑰痤疮的治疗，应着重于屏障修复、控制炎症、还原面部美观，避免外界刺激性因素，加强皮肤屏障功能的修复，药物治疗方面可单独使用或联合应用甲硝唑、壬二酸等外用制剂，也可局部外用联合系统口服四环素类药物；对于中、重度的玫瑰痤疮，在上述治疗基础上，还需联合激光、手术等，避免病情加剧，最大程度的控制炎症及修复外观。局部外用甲硝唑或壬二酸联合口服四环素为基础治疗方案，面部红斑伴毛细血管扩张可借助激光来改善，鼻赘型需借助外科手术来达到美化的效果，眼型主要是对症治疗，必要时请眼科医生协助诊治。因此，对于玫瑰痤疮的治疗，应准确评估病情，个体化用药，适时联合激光以及手术治疗，积极采取多学科合作的方式，以期获得最佳治疗效果。