不同剂量麝香保心丸对慢性心衰冠心病患者心室重塑的影响*

刘左玲　刘衍宇　凌　云　陈　晓　许锦荣　方凌燕（广东医学院第二附属医院，广东 湛江 524003）



不同剂量麝香保心丸对慢性心衰冠心病患者心室重塑的影响*

刘左玲刘衍宇凌云陈晓许锦荣方凌燕
（广东医学院第二附属医院，广东 湛江 524003）

目的 观察不同剂量的麝香保心丸干预慢性心衰冠心病患者心室重塑的效果。方法 90例患者按随机数字表法分为对照组、麝香保心丸小剂量组、麝香保心丸大剂量组3组各30例。对照组给予指南规定的抗心衰治疗；麝香保心丸小剂量组在对照组基础上予以麝香保心丸每次2片，每日3次；麝香保心丸大剂量组在对照组基础上予以麝香保心丸每次4片，每日3次。疗程均为6个月。治疗后比较3组氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基质金属蛋白酶（MMP）-2、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-2水平的差异；比较3组左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）和室壁运动积分指数（WMSI）的差异。结果 麝香保心丸大剂量组的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平与麝香保心丸小剂量组和对照组比较均降低（均P<0.05），而TIMP2水平则升高（均P<0.05）。麝香保心丸小剂量组的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平与对照组比较差别均不大 （均P> 0.05）。与麝香保心丸小剂量组与对照组比较，麝香保心丸大剂量组的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低 （均P<0.05）。麝香保心丸小剂量组与对照组的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差别均不大（均P>0.05）。结论 大剂量麝香保心丸能显著改善慢性心衰冠心病患者的心室重塑程度，但小剂量则效果不明显。

慢性心衰冠心病麝香保心丸心室重塑

【Abstract】Objective：To analyze the effect of different doses of heart-protecting musk pill（HMP）on ventricular remodeling in patients with coronary heart disease（CHD）and chronic heart failure（CHF）.Methods：90 patients were randomly divided into three groups，30 cases in each：the control group（receiving normal anti-CHF therapy according to guidance），small-dose group（receiving 2 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）and large-dose group（receiving 4 tablets HMP，three times，based on the control group therapy）. The course of therapy was 6 months.After treatment，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD，MMP2 and TIMP2 were detected and compared among three groups.The levels of LVEF，LVESV，LVEDV and WMSI were also detected and compared among three groups.Results：Compared with the control group and small-dose group，the indexes of NT-proBNP，AngⅡ，ALD and MMP2 in large-dose group were lower，and the index of TIMP2 was higher（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Compared with the control group and small-dose group，the index of LVEF in large-dose group was higher，and the indexes of LVESV，LVEDV and WMSI in large-dose group were lower（P<0.05）.But the above indexes were no significant difference between the control group and small-dose group（P>0.05）.Conclusions：The large dose of HMP can obviously improve the ventricular remodeling in patients with CHD and CHF，but small dose of HMP hasn′t this effect.

【Key words】Chronic heart failure；Coronary heart disease；Heart-protecting musk pill；Ventricular remodeling

随着我国社会老年化及生活方式的变化，冠心病（CHD）合并慢性心力衰竭（CHF）的发病率逐年提高，严重影响患者的生活质量，甚至增加死亡率［1］。国内外临床治疗指南均强调要抑制或逆转患者心室重塑，改善患者远期预后，提高生活质量［2］。目前临床西医治疗药物大多数为β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、螺内酯等，这些药物的临床疗效也得到众多临床试验所证实，但患者心室重塑改善程度尚不令人满意［3］。因此近年来有研究者提出，采取中西医结合治疗途径来进一步改善CHD合并CHF患者的心室重塑程度，其中麝香保心丸是受到关注的一种中成药，研究证实其在实验动物体内能改善心梗后的心室的舒缩功能，对心室重塑产生有益的效应［4］。然而麝香保心丸在临床应用能否具有相同的临床获益，以及具体使用剂量目前仍存在争议，因此本研究选择给予CHD合并CHF患者不同剂量的麝香保心丸，以此了解此方案对心室重塑的改善效果，为临床应用提供依据。现报告如下。

1　资料与方法

1.1病例选择纳入标准：诊断需符合中华医学会心血管病分会制定的冠心病及慢性心力衰竭诊疗指南中诊断标准；心功能分级为NYHAⅡ～Ⅳ级；能依医嘱服药，定期随访；均签订知情同意书。排除标准：6个月内有AMI及恶性心律失常病史者；合并严重脑、肺、肝、肾等脏器疾病或恶性肿瘤及血液系统疾病者；合并心肌病、肺心病、先天性心脏病、急慢性感染疾病者；对麝香保心丸过敏或因其他原因不能使用麝香保心丸者。

1.2临床资料选取2015年1月至2015年12月广东医学院医院第二附属医院心内科住院治疗的CHD合并CHF患者90例，其中男性58例，女性32例；平均年龄（63.60±4.80）岁；按随机数字表方法将所有患者分为对照组、麝香保心丸小剂量组、麝香保心丸大剂量组3组各30例。对照组30例，男性19例，女性11例；体质量指数（25.3±3.1）kg/m2；既往高脂血症病史9例，糖尿病病史8例，高血压病史13例。麝香保心丸小剂量组30例，男性20例，女性10例；体质量指数（26.4±3.2）kg/m2；既往高脂血症病史10例、糖尿病病史8例、高血压病史14例。麝香保心丸大剂量组30例，男性19例，女性11例；体质量指数（27.0±3.8）kg/m2；既往高脂血症病史11例、糖尿病病史7例、高血压病史15例。各组年龄、性别、体质量指数、既往内科病史等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3治疗方法各组均根据冠心病及慢性心力衰竭的治疗指南进行治疗，对照组根据病情，予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）、β-受体阻滞剂、螺内酯、硝酸酯类、利尿剂、洋地黄类等药物常规治疗。麝香保心丸小剂量组在对照组治疗基础上加麝香保心丸（购自上海和黄药业公司，国药准字Z31020068），每次2粒，每日3次；麝香保心丸大剂量组在对照组治疗基础上加大麝香保心丸，每次4粒，每日3次。各组疗程均为6个月。

1.4观察指标1）血生化指标：各组患者取静脉血2 mL置于试管中，4℃环境温度下3000 r/min离心10 min后，收集血清并置于-20℃冰箱保存待检。应用ELISA法检测样本中氨基末端脑钠肽前体（NT-pro BNP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基质金属蛋白酶（MMP）-2、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-2水平。2）心室重塑评价：所有3组患者均在治疗后应用心脏彩色超声多普勒仪（美国GEVINGMED彩色多普勒超声仪，型号system-five），探头频率2.5 MHz，检测患者的左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）数值，并根据Devereux公式计算室壁运动积分指数（WMSI）数值。应用美国超声学会的16节段分段法来评估各个节段室壁积分，具体评分细则为：室壁瘤5分、矛盾运动4分、无运动3分、运动减弱2分、正常运动1分；而WMSI具体数值为各节段室壁积分之和与室壁节段数之和的比值。

1.5统计学处理应用SPSS15.0统计软件处理。计量资料以（±s）表示，各组间数值比较采用ANOVA检验，组间比较采用SNK检验；计数资料采用频数或百分比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1各组心室重塑相关生化指标比较见表1。结果示，麝香保心丸大剂量组的NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2水平与麝香保心丸小剂量组和对照组比较均降低（均P<0.05），而TIMP2水平则升高（均P<0.05）。麝香保心丸小剂量组的 NT-proBNP、AngⅡ、ALD、MMP2及TIMP2水平与对照组比较差别均不大（均P> 0.05）。

表1　各组心室重塑相关生化指标比较（±s）

表1　各组心室重塑相关生化指标比较（±s）

与麝香保心丸小剂量组比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组　别　n NT-proBNP（ng/L）AngⅡ（ng/L）ALD（μg/L）MMP2（μg/L）TIMP2（μg/L）麝香保心丸小剂量组　30麝香保心丸大剂量组　30 293.26±14.71　55.64±7.95　71.45±4.55 125.76±9.65*△　36.12±3.87*△　57.15±2.31*△1.98±0.41　6.05±0.93 1.15±0.32*△　8.46±1.13*△对照组　30303.71±21.38　57.25±8.63　72.82±7.342.22±0.50　5.88±0.76

2.2各组心室重塑相关彩超指标比较见表2。结果示，与麝香保心丸小剂量组与对照组比较，麝香保心丸大剂量组的LVEF升高，LVESV、LVEDV、WMSI水平降低（均P<0.05）。麝香保心丸小剂量组与对照组的LVEF、LVESV、LVEDV及WMSI水平差别均不大 （均P>0.05）。

表2　各组心室重塑相关彩超指标比较（±s）

表2　各组心室重塑相关彩超指标比较（±s）

组　别　n LVEF（%）LVESV（mL）LVEDV（mL）WMSI麝香保心丸小剂量组　30麝香保心丸大剂量组　30 45.13±10.22 59.13±7.95　78.62±8.55 60.87±8.39*△47.87±5.21*△68.38±6.09*△1.68±0.31 1.41±0.22*△对照组　3043.65±9.57　60.68±7.45　79.05±7.181.70±0.33

3　讨　论

CHF是心血管疾病的最终转归，近年来临床统计显示，冠心病患者合并CHF发生率也呈现逐年递增趋势［3］。目前公认的CHF发生、发展的病理基础是心室重塑，研究认为冠心病患者的心肌长期慢性缺血损伤，机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）以及交感神经系统的兴奋性增强，致使内源性神经内分泌因子被激活，心室重塑程度逐渐加重［4］。因此临床治疗CHF目的在于逆转和阻断心室重塑的进程，提高生活质量，改善临床症状，降低致残率和死亡率，其中关键在于抑制过度激活的神经内分泌系统，逆转心室重塑［5-6］。诸多临床试验证实，目前CHF基础治疗药物包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂以及醛固酮受体拮抗剂等均具有抑制心室重塑效应，且临床疗效显著［7］。然而临床实践及实验动物研究均显示［8-9］，上述药物要达到理想的抑制心室重塑效应均需要大剂量以及长疗程应用，因此部分患者临床应用时会出现较多的不良反应，影响患者持续治疗的依从性。

近年来中药辨证施治治疗CHF体现了显著性优势，因此有研究者提出在西医常规治疗方案的基础上结合中医治疗，对于抑制冠心病合并CHF患者的心室重塑可能起到互补效果［10］。CHF可属于中医学“水肿”“心痹”“喘证”“血瘀”范畴，初期多为心气虚，继而出现心阳虚，累及肾阳，气阳两虚，无力远行则血瘀水停，水饮瘀血皆为阴邪，又可加重心肾阳虚，故以气温阳，活血行水为治则［11-12］。麝香保心丸是中医药的优秀代表药物之一，研究证实其能改善血管内皮功能，促进缺血区的NO生物合成，抑制炎症反应等功能，近年来有研究证实其还对于CHF治疗临床疗效较佳［13-15］。但麝香保心丸对CHF治疗的作用机制尚未完全阐明，尤其是冠心病患者心室重塑的MMPs/TIMPs等细胞因子网络系统的影响报道不多见［16］，因此进一步研究麝香保心丸治疗冠心病合并CHF患者心室重塑的作用机制以及适宜剂量对于指导临床实践具有重要意义。

NT-proBNP能敏感反映心衰的病情程度以及预后结局，本研究结果示麝香保心丸大剂量组患者NT-proBNP水平降低，表明患者的心衰程度改善明显，临床疗效及预后也得到改善，但麝香保心丸小剂量组和对照组则差别不大，表明应用小剂量麝香保心丸对于心衰患者改善症状并无效果。血浆AngⅡ与ALD水平是反映RAS系统激活的直接指标，本研究示麝香保心丸大剂量组患者血浆AngⅡ与ALD水平最低，表明患者经治疗后内源性神经内分泌系统活性得到有效抑制，而结果也证实小剂量麝香保心丸对抑制RAS系统无明显效果。由于心室重塑的分子生物学基础在于细胞因子网络系统的失衡，尤其是MMPs/TIMPs系统，其中MMP2及TIMP2与细胞外基质的降解平衡密切相关［10］。因此本研究选择此2种因子作为研究指标，结果显示麝香保心丸大剂量组患者MMP2水平最低，而TIMP2水平最高，即细胞外基质降解得到有效抑制。进一步分析与心室重塑密切相关的心脏解剖学指标，结果示麝香保心丸大剂量组患者的左心室收缩及舒张功能恢复最佳，且室壁运动功能更好，同时麝香保心丸小剂量组和对照组则差别不大，再次表明麝香保心丸改善冠心病合并CHF患者心室重塑作用具有剂量依赖性，仅在大剂量作用下有较好效果。值得注意的是，在本研究中应用麝香保心丸的患者均没有出现明显不良反应，故大剂量应用麝香保心丸的临床安全性较好。

综上所述，麝香保心丸改善CHF患者的心室重塑是剂量依赖性的，大剂量效果最好。由于本研究纳入病例数较少，因此研究结果尚需要大样本多中心的临床研究进一步证实。

［1］刘左玲，刘衍宇，凌云，等.麝香保心丸对冠心病慢性心衰心室重塑的影响［J］.现代诊断与治疗，2015，26（14）：3163-3164.

［2］Catena C，Colussi G，Brosolo G，et al.Aldosterone and left ventricular remodeling［J］.Horm Metab Res，2015，47（13）：981-986.

［3］Alehagen U，Dahlstr？m U，Rehfeld JF，et al.Pro-A-type natriuretic peptide，proadrenomedullin，and N-terminal pro-B-type natriuretic peptide used in a multimarker strategy in primary health care in risk assessment of patients with symptoms of heart failure［J］.J Card Fail，2013，19（1）：31-39.

［4］丁茹，桂艳萍，陈金明，等.麝香保心丸对慢性缺血性心力衰竭患者心功能的影响［J］.第二军医大学学报，2013，34 （1）：37-39.

［5］Hughes BG，Schulz R.Targeting MMP-2 to treat ischemic heart injury［J］.Basic Res Cardiol，2014，109（4）：424.

［6］Kandalam V，Basu R，Moore L，et al.Lack of tissue inhibitor of metalloproteinases 2 leads to exacerbated left ventricular dysfunction and adverse extracellular matrix remodeling in responsetobiomechanicalstress［J］.Circulation，2011，124（19）：2094-2105.

［7］冯维芳.麝香保心丸对急性心肌梗死后心力衰竭治疗中的左室功能及NT-proBNP的影响［J］.中西医结合心血管病电子杂志，2014，2（10）：34-37.

［8］Heusch G，Libby P，Gersh B，et al.Cardiovascular remodelling in coronary artery disease and heart failure［J］.Lancet.2014，383（9932）：1933-1943.

［9］Kwon JS，Kim YS，Cho AS，et al.Regulation of MMP/TIMP by HUVEC transplantation attenuates ventricular remodeling in response to myocardial infarction［J］.Life Sci，2014，101（1-2）：15-26.

［10］贾敏.麝香保心丸对急性心肌梗死 PCI术后患者NT-proBNP的影响［J］.中医临床研究，2013，5（18）：19-21.

［11］庞文双.麝香保心丸对慢性充血性心力衰竭心室重构的抑制作用［J］.浙江中西医结合杂志，2012，22（5）：351-352.

［12］李红兵，戢秋明.麝香保心丸对冠心病患者心率变异性与射血分数的干预及其机制探讨［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2013，11（11）：1320-1321.

［13］Ramirez TA，Iyer RP，Ghasemi O，et al.Aliskiren and valsartan mediate left ventricular remodeling post-myocardial infarction in mice through MMP-9 effects［J］.J Mol Cell Cardiol，2014，72：326-335.

［14］黄婧娟，洪小苏，徐卫亭，等.麝香保心丸对心梗后心衰家兔心肌细胞外间质重构及MMP-9/TIMP-1 mRNA表达的影响［J］.中成药，2011，33（7）：1116-1121.

［15］Velazquez EJ，Bonow RO.Revascularization in severe left ventricular dysfunction［J］.J Am Coll Cardiol，2015，65（6）：615-624.

［16］Daubert MA，Massaro J，Liao L，et al.High-risk percutaneous coronary intervention is associated with reverse left ventricular remodeling and improved outcomes in patients with coronary artery disease and reduced ejection fraction［J］.Am Heart J，2015，170（3）：550-558.

Effect of Different Doses of Heart-protecting Musk Pill on Ventricular Remodeling in Patients with Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

LIU ZuoLing，LIU Yanyu，LING Yun，et al. The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Guangdong，Zhanjiang 524003，China.

R541.6+1文献标志码：B

1004-745X（2016）06-1117-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2016.06.054

广东省湛江市非资助科技攻关专题（2015B101）

（2016-01-14）