肝动脉化疗栓塞术联合内皮素抑制剂灌注对乙型肝病病毒相关肝细胞癌的疗效分析

俞　洁　李　毅　何建设　赵　娟



肝动脉化疗栓塞术联合内皮素抑制剂灌注对乙型肝病病毒相关肝细胞癌的疗效分析

俞洁李毅何建设赵娟

目的探讨肝动脉化疗栓塞术联合内皮素抑制剂灌注对乙型肝病病毒相关肝细胞癌的疗效分析。方法经组织学或临床诊断确诊为乙型肝病病毒相关肝细胞癌患者30例，随机分为捏皮塑抑制剂联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)的观察组和单纯TACE的对照组，各15例，两组患者均接受至少2个周期相应治疗，比较治疗前后两组患者的血液AFP水平、疗效、不良反应发生以及肝外转移情况。对两组患者术前及术后1个月CT灌注参数进行对比。结果治疗后两组患者在疗效、血液AFP水平、不良反应情况对比上无明显差异( P>0.05)。术后观察组患者肝动脉灌注值(ALP)、血流量(BP)、肝脏灌注指数(HPI)参数显著低于术前水平(P<><>

肝肿瘤；内皮素；化疗栓塞；CT灌注参数

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.07.023

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1117～1119)

临床中原发性肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma,PHC)是一类最为常见部位具有丰富血管的恶性肿瘤[1]。PHC在我国有很高的发病率并且死亡率也较高，主要是由于患者在各种因素的限制下，未能及时的诊断和发现此恶性肿瘤，待就诊时，患者肿瘤的恶性程度已经较高，不再符合手术指征从而失去进行手术切除治疗的机会。非手术对PHC进行治疗的方案中又以肝动脉化疗栓塞术(hepatic arterial chemoembolization,HACE)作为首选方案，但是此种方案术后，残留的肿瘤会生成新的血管、栓塞处理后的血管再次通畅以及侧支循环形成等原因，而造成对患者远期生存率的影响[2]。内皮素抑制剂(恩度)在对肿瘤血管抑制的作用已经得到了认可，且具有很强的特异性[3]。乙型肝病病毒与肝细胞癌的发生有着密切的联系，但目前对乙型肝病病毒相关的肝细胞癌的临床研究相对有限，在本次研究中，我们通过采用两种不同的治疗方法对乙型肝病病毒相关的肝细胞癌患者进行治疗，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般临床资料

纳入标准：①经过细胞学和(或)病理学诊断确诊或符合由美国肝病研究学会(AASLD)发布的《肝细胞癌临床指南》对临床病例的诊断标准[4-5]；②不符合手术相应的指征或拒绝手术；③未发现侵犯血管或者肝外转移，患者有过乙肝病史；④患者治疗后生存期预测长于3个月，Karnofsky评分大于70分；⑤之前未有化疗、TACE、腹部手术以及放疗史者；⑥参与本次研究的患者均需签署知情同意书。

排除标准：①处于失代偿期肝硬化，中等量以上腹腔积液并伴有低蛋白血症患者；②不适合使用TACE法进行治疗的患者(患有梗阻性或者肝细胞性黄疸，患者的门静脉主干发现有完全闭塞的肿瘤的患者)；③患有心、肾功能障碍，有严重凝血功能障碍的患者；④使用造影剂以及用药有禁忌证患者。

选取2011年3月-2014年4月我院介入放射科收治的40例PHC患者，男性24例，女性16例；年龄为38～72岁，平均年龄为(51.9±7.6)岁；Child-Pugh A 级22例，Child-Pugh B级18例。随机将之分为对照组及观察组，每组各20例，两组患者在性别构成、平均年龄、Chlid-Pugh分级等方面差异无明显统计学差异(P>0.05)。

1.2研究方法

对照组采用单纯TACE术进行治疗，在进行治疗时，将导管选择性插入肝脏中固有的动脉远端，使用化疗药物为100 mg奥沙利铂；碘油不超过30 ml。两组手术过程以及化疗药物使用方法相同。观察组在手术过程中加入由烟台卖德津生物工程股份有限公司生产的恩度30 mg，从术后第二天开始使用静脉滴注恩度5 d，15 mg/d。术后均给予对症和保肝治疗。

两组在进行1个月治疗后进行评价，比较手术前后血液中AFP。对照组治疗7 d后对其生化、血常规进行检查，评估肝肾功能以及骨髓抑制效果。按照WHO对抗癌药物毒性的评定标准分为0～Ⅳ度。CT灌注成像方法：两组患者在手术前以及手术后1个月均采用SIEMENS64层CT扫描机进行CT灌注成像。CT成像过程中患者为仰卧位，保持平静呼吸，使患者感兴趣区(ROI)可以保持在同一层面。常规肝脏平扫参数为管电流为100 mAs，管电压为120 kV，重建间隔为5.0 mm，重建厚度为5.0 mm，在进行再次肝脏CT灌注成像时，需选定最大直径相邻的4层为靶层面，设定参数为层厚3.0 mm或6.0 mm，总扫描厚度为2.4 cm。选用的对比剂为350 mg/mL欧乃派克，注射方式为肘前静脉注射，控制速度为6 mL/s，总量为50 mL，待药物注射后8 s对患者进行同层动态扫描，进行52 s的持续扫描，合计得到104幅图像。扫描所得数据均传入MXView exp工作站中使用Functional CT中的肝脏灌注软件进行分析处理。ROI需尽可能选择量大，但不可到达器质的边缘。实质区域的ROI需尽可能地避开大血管。灌注的主要参数有：血容量(BV)、血流量(BF)、肝动脉灌注值(ALP)、血管表面渗透面积(PS)、肝脏灌注指数(HPI)及门静脉灌注值(PVP)。

1.3观察指标

对患者手术前后的灌注参数变化情况进行观察，根据患者实体瘤的不良反应和治疗效果进行评定，采用实体瘤评价标准(RECIST)进行总体最佳疗效评价[6]，可以分为疾病进展(PD)、稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)，总有效率(RR)=CR+PR。

1.4统计学分析

2　结果

2.1近期疗效

观察组：CR 0例，PR 7例，SD 11例，PD 2例；对照组：CR 0例，PR 6例，SD 12例，PD 2例；观察组治疗前后AFP值分别为(1231.50±1156.72)μmol/L和(592.32±671.41)μmol/L；治疗组治疗前后AFP值分别为(1341.46±1273.65)μmol/L和(316.45±411.52)μmol/L；两组组内治疗前后比较，P<0.05,有统计学意义。

2.2两组患者手术前后CT灌注参数对比

两组患者术前CT灌注参数之间无明显差异(P>0.05),术后对照组中仅ALP参数明显下降(P<0.05)，观察组患者中，BF、ALP、HPI参数与术前比较均明显下降(P<0.05)，且与对照组相比也有明显优势(P<0.05)，见表1。

表1　两组患者手术前后CT灌注参数对比

注：*为与术前相比P<0.05， #为与对照组相比P<0.05。

2.3不良反应

两组患者白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLA)、谷转氨酶(ALT)以及谷草转氨酶(AST)变化水平上并不存在明显的差异(P>0.05)，见表2。所有病例均随访1年，无死亡病例；观察组中未出现转移，对照组转移4例，两组比较存在明显统计学差异(P<0.05)。

表2　不良反应对比/例

3　讨论

肝动脉和门静脉给予肝脏双重供血，在肝脏的周围分布有丰富的血管以及分支血管，而PHC的形成是需要有丰富的血供给予支持，此种肿瘤的生长对血液有着极强的依耐性。对于不具备手术指征的PHC患者目前为止，TACE手术是首选术式。然而单纯的使用TACE对PHC进行治疗不可完全将肿瘤灭活，并且由于肝脏具有富血管这一关键特种，因此会诱发血管内皮细胞发生增殖、迁移以及为肿瘤新的血管的生成提供了一定的生长条件，故此针对进行TACE手术后患者进行抗血管生成的治疗已经成为防止肿瘤再次发生以及抑制其转移的1种新的治疗途径[7]。

在对肝脏肿瘤供血评价标准中，数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)具有金标准的意义[8]，然而采用此种检查有着自身的局限性，费用高，对患者会造成创伤，因此不适合成为TACE手术后随访阶段的检查方法。CT灌注检查方法可以通过对BF、BV、PS、ALP、PVP以及HPI等参数的检测达到对脏器局部供血情况以及血流动力学改变等变化程度进行检查[9-10]。CT灌注检查方法具有诸如操作简单、空间分别率高、无创伤等优势。在诊断良恶性疾病的鉴别并且可以成为评价治疗效果以及提示预后效果的一项重要的依据。

目前为止，恩度是1种公认的对血管具有抑制效果的药物[11]，此种抑制剂是通过对微血管中的内皮细胞进行选择性作用，从而抑制其发生迁移，进而对肿瘤血管的新生起到阻断的效果，最终达到对肿瘤的转移或增殖抑制的目的[12]。目前对内皮素抑制剂的使用方法主要有肝动脉直接灌注和静脉滴注两种方法，此两种方法对PHC术后的复发以及转移均有一定的效果。在相关的研究中发现[1]，恩度与TACE术联合治疗一般性PHC患者，其术后的CT灌注成像参数均取得良好的效果。在本次研究中，笔者选择的研究对象为在发生PHC之前，患有乙型肝病的患者，其在肝脏环境上与未患病者存在一定差异，因此进行特殊研究。本次研究结果发现，观察组患者术后BF、ALP、HPI参数指标与术前相比有明显下降(P<0.05)，并且与术后对照组相比也有明显优势(P<0.05)。同时，我们通过对患者治疗后的随访发现，采用联合治疗方法的观察组患者，在术后1年内未出现肝外转移的现象，表明内皮素抑制素恩度对肿瘤的复发和转移具有良好的抑制作用。此结果提示观察组的联合治疗方法可以明显提高对肿瘤血管生成的抑制进而达到抑制肿瘤的效果。产生此种效果的原因可能有以下几点：①由于内皮素抑制剂是由动脉内植入，从而造成局部血药浓度较高，有利于药效的发挥；②由于TACT手术造成了对药物清除速度的减缓；③并且内皮素抑制剂可以对肿瘤侧支循环的形成有着抑制的效果，进而为再次进行TACE手术提供了有利的条件。

[1]黄莹，邓钢，郭金和，等.动脉内恩度联合化疗栓塞术治疗原发性肝癌前后CT灌注成像的随机对照研究〔J〕.临床放射学杂志，2009,28(1)：96-100.

[2]骆俊朋.经皮肝动脉热化疗灌注联合化疗栓塞治疗原发性肝癌临床应用研究〔D〕.河南大学，2012.

[3]Huang G,Chen L.Recombinant human endostatin improves anti-tumor efficacy of paclitaxel by normalixing tumor vasculature in Lewis long carcinoma〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol,2010,136(8):1201-1211.

[4]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma〔J〕.Hepatology,2005,42(5):1208-1213.

[5]Bruix J,Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update〔J〕.Hepatology,2011,53(3):1020-1024.

[6]Nishino M,Jackman DM,Hatabu H,et al.New response evaluation criteria in solid tumors(RECIST) guideliaes for advanced non-small cell lung cancer:comparison with original RECIST and impact on assessment of tumor response to targeted therapy〔J〕.AJR Am J Roentgenol,2010,195(3):221-228.

[7]Wang Z,Li Z.Antiangiogenic therapy combined with TACE-more beneficial therapeutic effect in HCC〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2010,31(10):1153-1154.

[8]张一秋，石洪成.肝细胞癌肿瘤新生血管影像学评价的研究进展〔J〕.国际放射医学核医学杂志，2013，37(1)：60-64.

[9]张福君，段光峰，吴月霞，等.CT灌注成像对原发性肝癌TACE治疗前后的血供评价〔J〕.中国介入放射学，2008,2(4)：324-328.

[10]徐浩，杨林.原发性肝癌的CT灌注成像研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版)，2013,7(24)：11795-11800.

[11]张蓓蓓，高春玲.重组人血管内皮抑素对放射增敏作用的研究〔J〕.实用癌症杂志，2013,28(5)：579-582.

[12]盛华明，沈伟生，曾洁.重组人血管内皮抑素联合化疗治疗肝转移肠癌的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2013,28(5)：521-523.

(编辑：吴小红)

Efficacy of Hepatic Arterial Chemoembolization Combined with Endothelin Inhibitor Perfusion in the Treatment of Hepatitis B Virus Associated Hepatocellular Carcinoma

YUJie,LIYi,HEJianshe,etal.

WuhanPurenHospital,Wuhan,430081

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect of hepatic arterial chemoembolization(TACE) combined with endothelin inhibitor perfusion in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma.MethodsUpon histological or clinical diagnosis confirmed 30 cases of patients with hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma were randomly divided into the observation group treated with knead skin plastic inhibitor combined with TACE and the control group treated with TACE alone,each with 15 cases,the 2 groups of patients underwent at least 2 cycles of treatment.Blood AFP level,curative effect and adverse reaction occurrence and liver metastasis before and after treatment of the 2 groups were compared.CT perfusion parameters were compared between the 2 groups before and 1 months after operation.ResultsThere was no significant difference in efficacy,blood AFP level and adverse reaction between the 2 groups after treatment(P>0.05).Postoperative hepatic artery perfusion value(ALP),blood flow(BP),hepatic perfusion index(HPI) parameters of observation group were significantly lower than those before operation(P<0.05),and were significantly better than the control group(P<0.05).ConclusionTACE combined with endothelial calmodulin inhibitors in the treatment of hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma,in postoperative CT perfusion parameters and postoperative 1 year extrahepatic metastasis rate are significantly superior to TACE alone.

Liver neoplasms;Endothelin;Chemoembolization;CT perfusion parameters

430081 湖北省武汉市普仁医院(俞洁,李毅,何建设);441021 湖北省襄阳市中心医院(赵娟)

赵娟

R735.7

A

1001-5930(2016)07-1117-03

2015-09-07

2016-02-07)