E-选择素S128R基因多态性与中国人群冠心病发病相关性的Meta分析

胡龙才，张卫，李伟龙，毛强

E-选择素S128R基因多态性与中国人群冠心病发病相关性的Meta分析

胡龙才1，张卫1，李伟龙1，毛强1

目的 研究E-选择素S128R基因多态性与中国人群冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）发病相关性。方法 全面检索中国知网以及PubMed关于E-选择素S128R基因多态性与中国人群冠心病关联性的原始病例对照研究，根据文献纳入标准纳入符合标准的研究，并进行数据合并。利用E-选择素S128R基因的不同的遗传模型OR值及其95%CI作为效应指标进行分析。结果 6个原始研究共计1788例对象（其中冠心病患者938例，健康对照850例）进入最后的数据合并。杂合子比较模型和显性模型Meta分析表明E-选择素S128R基因多态性与冠心病易感性有统计学意义（R vs. S：OR=5.45，95%CI：2.69～9.69，P=0.02；RR vs. SS：OR=5.98，95%CI：1.32～27.12，P=0.02；RS vs. SS：OR=2.62，95%CI：1.94～3.53，P＜0.01；RR+RS vs. SS：OR=2.70，95%CI：2.01～3.64，P＜0.01；RR vs. RS+SS：OR=4.89，95%CI：1.07～22.32，P=0.04）。结论 E-选择素S128R基因多态性与中国人群冠心病易感性有关。

E-选择素；S基因多态性；冠心病；Meta分析

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD，冠心病）是现代社会最为常见的慢性疾病之一，随着病情进展可出现心肌梗死等严重后果。CHD疗效差、发病率高，已严重影响广大人民群众的身心健康。然而CHD的发病确切机制尚不明了，但目前一致认为其发病与环境、遗传、社会心理等因素有关。CHD的家族聚集现象和发病的种族差异性提示遗传因素在CHD发生发展过程中起着不容忽视的作用。近年来已有大量有关单核苷酸多态性和CHD发生风险之间关系的研究也证实了这一观点［1］。

既往有研究认为血中白细胞粘附分子可用作动脉粥样硬化的一个分子标记，尤其是E-选择素，它与CHD呈正相关性［2］。鉴于E-选择素在CHD发病中起重要作用，国内学者在不同地区不同时间段对E-选择素S128R多态性与CHD易感性进行研究。目前，单个研究样本量小和地区差异，导致各研究结论不一。为解决这些分歧，我们对已发表的相关研究进行Meta分析，以明确E-选择素S128R多态性与CHD的易感性关系。

1 资料和方法

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准：①病例均为经确诊CHD患者，其诊断符合WHO诊断标准或经冠状动脉造影证实；②涉及E-选择素S128R多态性与CHD相关性的文献；（3）所有纳入研究均为公开发表的病例对照；③全文发表；④文献中数据完整，能直接或间接提供统计指标比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（confidence interval，CI）；⑤研究对象为中国人群。排除标准：①研究未设立对照组；②具体数据描述不清；③重复报道；④CHD相关的综述以及动物实验；⑤研究对象为中国人群；⑥非E-选择素S128R位点。

2 结果

2.1文献检索结果 根据中英文检索式初检出文献75篇，经阅读文题和摘要初筛，纳入文献56篇，进一步查找和阅读全文复筛，最终纳入6篇文献，包括中文文献6篇和英文文献0篇［4-9］。所有纳入研究均为国内病例-对照研究。

2.2纳入研究基本特征 纳入研究的基本特征见表1。共纳入1778例，CHD患者938例，健康对照850例。SS、SR、RR基因型在病例组和对照组的分布分别为79.21%、19.94%、0.85%和61.82%、32.06%、6.11%。6篇文献研究中对照组均遵守H-W平衡，纳入的研究时间分布2002-2009年。研究人群主要分布上海、福建、甘肃、广东、湖北五省，直辖市以及地区。

2.3纳入研究质量评价 所有纳入研究均为病例-对照研究，病例诊断明确；对照组来自体检健康者和正常人群；对照组基因型分布均符合H-W遗传平衡定律，研究结果合理可信。论文质量评分均分4分提示纳入文献质量较高。见表1。

2.4Meta分析结果 E-选择素基因S128R多态性与CHD易感性关系Meta分析结果显示，E-选择素S128R多态性与中国人群CHD易感性具有统计学意义［等位基因模型（R vs. S）：OR=5.45，95%CI：2.69～9.69，P=0.02；纯合子比较模型（RR vs. SS）：OR=5.98，95%CI：1.32～27.12，P=0.02；杂合子比较模型（RS vs. SS）：OR =2.62，95%CI：1.94～3.53，P＜0.01；显性遗传模型（RR+RS vs. SS）：OR=2.70，95%CI：2.01～3.64，P＜0.01；隐性遗传模型（RR vs. RS+SS）：OR=4.89，95%CI：1.07～22.32，P=0.04］。见表2。

2.5发表偏倚分析 如表2所示，不论何种遗传模型比较Egger回归法、Begg秩相关法检验发表偏倚显示P值均＞0.05，提示无发表偏倚存在。

2.6敏感性分析 依次单独剔除1篇文献后，各基因模型Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定。

表1　 纳入研究的一般情况以及基因型分布

表2　 E-选择素基因S128R多态性与CHD易感性Meta分析结果

3 讨论

3.1纳入研究的特征及质量 Meta分析最终纳入6个病例-对照研究，共纳入1778例，CHD患者938例，健康对照850例。SS、SR、RR基因型在病例组和对照组的分布分别为79.21%、19.94%、0.85%和61.82%、32.06%、6.11%。6篇文献中研究中对照组均遵守H-W平衡，纳入的研究时间分布2002-2009年。研究人群主要分布上海、福建、甘肃、广东、湖北五省，直辖市以及地区。所有纳入研究均为病例-对照研究，病例诊断明确；对照组来自体检健康者和正常人群；对照组基因型分布均符合H-W遗传平衡定律，研究结果合理可信。论文质量评分均分4分提示纳入文献质量较高。

3.2本研究对临床的指导意义 E-选择素基因位于第1号染色体长臂上，为一段长13kb的DNA序列，含14个外显子和13个内含子，该基因第4外显子分别存在S/R多态性。近年来，国内外学者对E-选择素基因与CHD易感性做了大量研究，印度学者Tripathi R认为E-选择素基因S128R多态性与CHD易感性无关［13］，而德国学者认为它为CHD易感基因［14］。造成该种差异的原因可能与该病与其它环境因素以及基因分布存在地区性有关。近年来，我国学者在不同地区对E-选择素S128R基因多态性与CHD关联性进行了报道，然而各个报道结果不一，为了解决这些分歧，我们对已发表的相关研究进行Meta分析。Meta分析最终表明中国人群CHD易感性与E-选择素S128R基因多态性有关。

现已明确CHD是局部和全身炎症反应在冠状动脉粥样硬化的发生、发展扮演着重要角色［10］，在炎症反应过程中，白细胞在趋化因子的作用下跨过内皮细胞到达受损的部位为该反应的中心环节，而过程必须经过白细胞与血管内皮粘附的介导。细胞粘附分子主要有三类，即选择素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族。E-选择素是一种分子质量为115000细胞膜表面糖蛋白选择素。其功能为介导炎性细胞与血管内皮细胞粘附，在血管内皮细胞受损时表达，因而通常可作为内皮细胞受损的标志［11］。我国学者田乃亮研究表明：CHD患者血清E-选择素多态性影响其基因表达，在CHD病人中表达明显高于正常人群，且与病变程度呈正相关［12］。

3.3本研究的局限性及未来临床研究的方向 Meta分析能够将研究目的相同的多个病例一对照研究结果进行定量合并分析和综合评价，以提高统计检验功效，解决研究结果不一致的问题，它克服了单个研究样本量小、地区局限的不足［15-18］。本Meta分析通过敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析，观察剔除单个研究对合并综合效应量的影响，研究发现依次单独剔除1篇文献后，各基因模型Meta分析结果未见明显改变，提示Meta分析结果稳定；运用Begg’s回归分析以及Egger’s检验发现Meta分析未存在明显发表偏倚。以上提示本文通过Meta分析结果具有科学性，稳定性和可靠性。然而本文存在诸多不足：①从地区上看，本文研究仅分布在中国的少数几个地区；②饮食和社会环境是影响CHD易感性的重要因素，本文纳入病例-健康对照组的研究往往忽略上述因素。

基于上述研究结果，中国人群CHD易感性与E-选择素S128R基因多态性有关。然而，受研究数量和质量所限，仍需开展更多高质量、大样本、包括不同种族群体的研究以进一步明确中国人群CHD易感性与E-选择素S128R基因多态性相关性。

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本文编辑：翁鸿，田国祥

Correlation between E-selectin S128R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population:a Meta-analysis

HU Long-cai， ZHANG Wei， LI Wei-long， MAO Qiang. Second Department of Internal Medicine，People's Hospital of Tongcheng County， Xianning City， Hubei Province， Xianning 437400， China.

HU Long-cai， E-mail: 1359967494@qq.com

Objective To study the correlation between E-selectin S128R polymorphism and coronary heart disease （CHD） in Chinese population. Methods The databases of CNKI and PubMed were retrieved for collecting the original case-control studies about the correlation between E-selectin S128R polymorphism and CHD in Chinese population， and eligible studies were enclosed according to internalized standard and the data was merged. The values of OR and 95%CI of E-selectin S128R different genetic models were taken as effective indexes applied in the analysis. Results There were 6 original studies （1788 cases including 938 CHD cases and 850 health controls） included in final data merging. The Meta-analysis on heterozygote comparison model and dominance model showed that the correlation between E-selectin S128R polymorphism and CHD susceptibility had statistical significance （R vs. S: OR=5.45， 95%CI: 2.69～9.69， P=0.02； RR vs. SS: OR=5.98， 95%CI: 1.32～27.12， P=0.02； RS vs. SS: OR=2.62， 95%CI: 1.94～3.53， P＜0.01； RR+RS vs. SS: OR=2.70， 95%CI: 2.01～3.64， P＜0.01； RR vs. RS+SS: OR=4.89， 95%CI: 1.07～22.32， P=0.04）. Conclusion E-selectin S128R polymorphism is correlated to CHD susceptibility in Chinese population.

E-selectin； S128R polymorphism； Coronary heart disease； Meta-analysis

1.5统计分析 运用Stata11.0软件进行Meta分析，采用χ2检验分析各研究结果间的异质性；各研究结果间的异质性检验采用Q检验和Phet统计量，Phet＜0.05提示各研究间存在异质性，I2用来衡量异质性大小程度，若各研究结果间不存在异质性，合并采用固定效应模型计算OR；若存在异质性，采用随机效应模型，合并效应OR，同时进行亚组分析。敏感性分析为依次排除单个文献后重新进行Meta分析，观察剔除单个研究对合并综合效应量的影响。计算对照组的Hardy-Weinberg平衡，PH-W＜0.05为差异有统计学意义。运用Begg’s回归分析以及Egger’s检验判断漏斗图对称性以判断是否存在发表偏倚。

R541.4

A

1674-4055（2016）01-0023-03

1437400 咸宁，湖北省咸宁市通城县人民医院内二科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.05

胡龙才， E-mail:1359967494@qq.com

1.2检索策略 计算机检索英文数据库PubMed以及中国知网检索时间均为1990年至2013年6月。其中英文检索词包括：coronary Heart Disease、CHD、mutation、variant、polymorphism、E-selectin、S128R；中文检索词包括：冠心病、基因多态性、突变、NQO1。文种限中、英文，手工检索相关学术杂志。

1.3资料提取 由2位评价者独立根据纳入标准，对文献进行筛选，通过讨论达成一致。假如存在分歧，两位评价者独立完成对原始文献记录数据的收集。提取以下一般信息：第一作者姓名、出版年份、国家、病例组对照组基因型分布及其频率、对照组是否符合H-W平衡。

1.4质量评价 根据张黎缘等［3］所用的方法对纳入研究进行质量评价。文献质量指标包括：①冠心病诊断是否充分；②对照组定义；③对照组来源；④病例组和对照组的一般情况匹配情况；⑤病例组和对照组调查方法是否相同；⑥二组是否都有应答；⑦病例是否具有代表性；⑧病例组和对照组基因检查方法是否一致；⑨是否合并其他疾病。以上9项，每满足一项记为1分，其中单篇≥6分者为质量可靠。