达比加群酯应用于高龄老年非瓣膜性心房纤颤患者中的安全性评价

姚璐，张薇，田国祥，夏常泉，武云涛，王晓兵，李娟

• 论著 •

达比加群酯应用于高龄老年非瓣膜性心房纤颤患者中的安全性评价

姚璐1，张薇1，田国祥1，夏常泉1，武云涛1，王晓兵1，李娟1

目的 观察达比加群酯在高龄老年非瓣膜性心房纤颤患者中应用的安全性。方法 纳入2013 年11月～2014年10月住院或门诊就诊的高龄老年（年龄≥80岁）非瓣膜性房颤患者32例（既往未服用过口服抗凝药物），给予达比加群酯55 mg 2/日口服，患者服药后2周如未出现消化道不适、出血等情况将达比加群酯调整为110 mg 2/日口服。观察患者服药后1个月、3个月、6个月、12个月的D-二聚体、血红蛋白、肝肾功能等指标的变化，并记录所有患者随访期间有无栓塞、出血、死亡、消化道症状等不良事件发生。结果 与治疗前比较，达比加群酯治疗后D-二聚体有下降趋势，在治疗12个月时D-二聚体的降低与治疗前相比具有统计学意义（P＜0.05）。达比加群酯治疗后血红蛋白、肝肾功能等指标与治疗前比较均无显著性差异（P＞0.05）。所有患者服用达比加群酯后不良反应主要表现为消化不良，共发生7例（21.9%），1例患者出现轻微头痛，1例患者发生皮下瘀斑。随访期间所有患者无大出血、胃肠道出血、颅内出血等，无心肌梗死、肾脏损害、栓塞等不良事件发生。结论 高龄老年非瓣膜性房颤患者应用达比加群酯110 mg 2/日口服具有良好的安全性，但本研究样本量相对较少，今后需进一步增加样本量及观察时间。

达比加群酯；安全性；心房纤颤；老年

非瓣膜性心房纤颤（房颤，NVAf）是最常见的心律失常之一［1］，发病率随年龄增长而增加［2］。房颤严重影响心功能，最严重的后果是因脑血管事件而导致的死亡或残疾［3］，可使房颤患者的病死率增加1倍［4］。研究表明对房颤患者进行抗凝治疗可使卒中相对危险性降低64%，全因死亡率降低26%［5］，因此房颤的抗凝治疗是其治疗的核心已成共识。但以华法林为代表的早期抗凝药物由于具有治疗窗口窄，起效、失效时间长，易受食物、药物影响等局限性［6］和患者认知的不足，导致目前临床抗凝现况堪忧。达比加群酯是一种新型的口服抗凝药物，但目前缺乏在我国高龄老年患者中应用的安全性方面的评价。本研究对近1年门诊或住院随诊的32例高龄老年非瓣膜性房颤患者的临床资料进行随访观察分析，评价应用达比加群酯进行抗凝治疗的用药安全性，进一步探讨中国高龄老年非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗。

1　资料与方法

1.1研究对象 纳入2013年11月～2014年10月住院或门诊就诊的的老年非瓣膜性房颤患者32例，无抗凝治疗史，年龄在80～90岁，平均年龄（83.97 ±2.93）岁，其中女性2例，男性30例。所有患者均符合WHO的非瓣膜性心房纤颤的诊断标准。

1.2方法

1.2.1达比加群酯治疗方法 对所有入选患者详细询问病史，行血常规、肝肾功能、D-二聚体、甲状腺功能及心电图、心脏彩色超声等检查，并对患者进行CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分后（所有患者CHA2DS2-VASc评分均＞3分，HASBLED评分为2～5分），开始给予患者口服达比加群酯55 mg 2/日，患者服药后2周如未出现消化道不适、出血等情况将达比加群酯调整为110 mg 2/日。

1.2.2观察指标 观察患者用药前、用药后1个月、3个月、6个月、12个月的D-二聚体、血红蛋白、肝肾功能等指标的变化。不良事件主要观察所有患者随访期间有无出血事件（包括大出血、胃肠道、颅内出血及轻微出血）、消化道症状、心肌梗死发生、肾脏损害、栓塞（包括全身性、脑、肺）等情况的发生。观察指标还包括甲状腺功能、心电图、心脏超声指标等。

1.3统计学方法 以SPSS17.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1治疗前后患者D-二聚体、血红蛋白、肝肾功能等指标变化 应用达比加群酯治疗后患者的D-二聚体与治疗前比较有下降趋势，在治疗12个月时D-二聚体的降低与治疗前相比有统计学意义（P＜0.05），其余时间点与治疗前比较差异均不明显（P＞0.05，表1）。治疗前后患者的血红蛋白、肝肾功能等指标无明显变化（P＞0.05，表1）。所有患者应用达比加群酯治疗前后未发现对患者的甲状腺功能、心率、心律及心脏结构、功能等方面有不利影响。

2.2药物不良反应 应用达比加群酯的不良反应主要表现为不同程度的消化不良，共发生7例（21.9%），1例患者出现轻微头痛（3.1%），1例患者发生皮下瘀斑（3.1%）。随访12个月内，所有患者无大出血、胃肠道、颅内出血事件、心肌梗死、肝肾损害、栓塞等不良事件发生。

3　讨论

房颤是临床常见的心律失常，可明显降低心输出量，诱发或加重心力衰竭，其发病率随着年龄增长逐年上升［7］。房颤主要发生在有心血管疾病的老年人，人口老龄化和心血管疾病如心肌梗死和心力衰竭生存率的提高，都为房颤的流行奠定了基础。研究表明年龄是房颤发生的独立危险因素。70岁以上人群房颤的发病率高于5%［8］，80岁以上老年患者的年发病率更是高达10%［9］。胡大一教授曾完成了我国首次房颤大规模的流行病学研究［10］。研究表明，中国房颤发病率为0.77%，发病率有随年龄显著增加的趋势，80岁以上人群房颤发病率达7.5%，至2050年我国80岁以上人口将达到9448万，这意味着80岁以上的房颤患者将达到708万。

房颤对患者的主要危害是增加血栓栓塞的危险，房颤患者与非房颤患者比较，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍［11］。75岁以上的房颤患者将近50%发生过脑卒中事件，成为老年人最常见的致残原因，脑卒中的近期或远期都能明显增加病死率［12］。鉴于老年房颤患者与卒中之间存在的密切关系，因此对老年房颤患者预防缺血性卒中发生显得尤为重要。然而中国房颤抗凝的现状却不容乐观。胡大一教授等进行的全国人群流行病学调查发现［10］，我国房颤患者华法林抗凝治疗率只有2%。华法林抗凝治疗是目前预防房颤患者发生缺血性脑卒中唯一有效的、不可取代的药物，是房颤治疗的基石。但由于其不仅存在很多局限性，而且在预防血栓栓塞的同时，又会增加出血的风险，从而导致实际临床上仍有许多有抗凝适应症的患者未服用华法林治疗，特别在老年人群中尤为明显。因此寻求有效安全的抗凝治疗是临床医生目前面临的挑战。

新型口服抗凝药物达比加群酯的问世为房颤患者的抗凝治疗带来了新希望。达比加群酯是第二代直接凝血酶抑制剂［13］，该药口服后迅速吸收，用药后1 h起效，2～3 h达血浆峰浓度［14］，半衰期12～17 h，80%经肾脏排泄［15］，不需要低维生素K成分饮食［16］，无需常规抗凝监测。RELY研究是迄今规模最大的关于房颤临床转归的研究［17］，该研究评估了达比加群酯的临床有效性和安全性。其结果表明，应用达比加群酯150 mg 2/日和110 mg 2/日都可显著减少出血性脑卒中的发生率，达比加群酯150 mg较华法林降低卒中或全身性栓塞风险达35%。就安全性而言，达比加群酯两个剂量与华法林相比可显著降低各种出血风险。目前作为唯一具有超过5年长期临床数据的新型口服抗凝药物，达比加群酯被2012年房颤抗凝治疗中国专家共识、2012年欧洲心脏病学会（ESC）房颤管理指南、2012年美国心脏病学会（ACC）房颤抗拴指南、2014年美国心脏病学会/美国心脏学会/心律学会（AHA/ACC/HRS）房颤管理指南推荐用于NVAF卒中的预防［18］。可见国内外权威房颤治疗指南推荐的房颤患者抗凝治疗中，新型口服抗凝药物有望逐渐取代华法林。但是目前新型口服抗凝药物尚缺乏在我国人群特别是在高龄老年人群中安全性方面的研究。因此本研究对具有出血高危风险的高龄老年房颤患者应用低剂量达比加群酯抗凝治疗12个月内的用药安全性进行了回顾分析。结果显示达比加群酯治疗后患者的D-二聚体与治疗前相比有下降趋势，在治疗12个月时D-二聚体的降低与治疗前相比有统计学意义，而患者的血红蛋白、肝肾功能等指标无明显变化。说明患者应用达比加群酯后可使血液状态从高凝逐渐过渡到低凝，可从一定程度上降低血栓栓塞发生的风险，且在治疗过程中未发现出血、肝肾功能损害等不良事件。可见，从本试验结果看达比加群酯可能为出血风险高的高龄老年房颤患者的抗凝治疗提供了一种更安全的选择。但因本研究病例有限，还需增加样本量及观察时间来进一步验证达比加群酯对高龄非瓣膜性房颤患者的用药安全性。

表1　达比加群酯治疗前后患者各项观察指标的变化（±s）

表1　达比加群酯治疗前后患者各项观察指标的变化（±s）

注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天门冬氨酸氨基转移酶；Cr：血肌酐；BUN：血尿素氮；与治疗前比较，aP＜0.05

指标治疗前疗后1个月疗后3个月疗后6个月疗后12个月D-二聚体（mg/L）0.28±0.080.12±0.020.19±0.090.24±0.120.16±0.07a血红蛋白（g/L）148.0±7.31149.0±4.96150.0±5.44142.0±6.90158.0±6.68 ALT（U/L）23.88±4.5718.32±3.7819.24±3.2218.77±1.3121.21±3.12 AST（U/L）23.21±2.0020.20±3.2521.80±2.3623.10±3.3525.60±2.70 Cr（umol/L） 99.22±9.03108.24±10.27102.31±7.21104.52±11.596.73±9.23 BUN（mmol/L）6.68±0.676.89±0.686.80±0.666.97±0.727.01±0.66

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本文编辑：姚雪莉

The safety evaluation of dabigatran etexilate in senile patients with non-valvular atrial fibrillation

YAO Lu*， ZHANG Wei， TIAN Guo-xiang， XIA Chang-quan， WU Yun-tao， WANG Xiao-bing， LI Juan.*Forth Cadre Department， PLA Army General Hospital， Beijing 100700， China .

ZHANG Wei， E-mail:m_wei292@126.com

Objective Observe the safety of dabigatran etexilate in senile patients with non-valvular atrial fibrillation. Methods 32 patients （aged≥80） with non-valvular atrial fibrillation （never taking oral antithrombotic drug） from the department or outpatient service during November 2013 to October 2014 were enrolled. All of patients received dabigatran etexilate 55mg， orally twice a day. After two weeks， if patients do not appear gastrointestinal discomfort and bleeding， the dose of dabigatran etexilate would be adjusted to 110 mg twice a day. After 1 months， 3 months， 6 months and 12 months， D-dimer， hemoglobin， liver and kidney function were observed. Any adverse events such as embolization， bleeding， death and gastrointestinal symptoms were recorded during follow-up. Results Compared with the pretreatment， the D- dimer had a tendency to decrease after treatment. The reduction of D-dimer in the 12 months of treatment was statistically significant （P＜0.05）. There was no significant difference in hemoglobin， liver and kidney function after treatment （P＞0.05）. After taking dabigatran etexilate，7 patients had indigestion， one patients appeared mild headache， one patient had ecchymosis， and there was no obvious hemorrhage， gastrointestinal bleeding， intracranial hemorrhage， myocardial infarction， liver and kidney damage， embolism or other adverse incidents. Conclusion Senile patients with non valvular atrial fibrillation patients with dabigatran etexilate 110 mg twice a day with good security， but the sample size is relatively small. In the future， we need to further increase the sample size and the observation time.

Dabigatran etexilate； Security； Atrial fibrillation； Senile patients

R541.75

A

1674-4055（2016）05-0547-03

课题项目：军队保健专项科研课题（15BJZ03）

1100700 北京，陆军总医院干四科通讯作者：张薇，E-mail:m_wei292@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.10