紫杉醇联合奈达铂动脉介入栓塞治疗宫颈鳞癌的疗效及其对微血管和微淋巴管密度的影响

王　静，罗小琼，陈升才



紫杉醇联合奈达铂动脉介入栓塞治疗宫颈鳞癌的疗效及其对微血管和微淋巴管密度的影响

王静，罗小琼*，陈升才

右江民族医学院附属医院妇一科，广西 百色 533000

[摘要]目的探讨紫杉醇联合奈达铂动脉介入栓塞治疗宫颈鳞癌的疗效及其对组织微血管和微淋巴管密度的影响。方法选取2007年3月至2012年6月我院诊治的84例宫颈鳞癌患者为研究对象，按随机数字表法分为紫杉醇+奈达铂静脉滴注化疗组(对照组)和紫杉醇+奈达铂动脉介入栓塞化疗组(栓塞组)，每组42例。分别比较两组患者的近远期临床疗效及微血管密度(Micro-vessel density,MVD)和微淋巴管密度(Lymph vessel density,LVD)的水平。结果对照组和栓塞组的总体治疗有效率分别为59.52%和80.95%，栓塞组明显高于对照组(χ2=4.613,P=0.032)，但两组患者的疾病控制率和不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.718,P=0.397；χ2=1.248,P=0.264)；随访结果显示，栓塞组1年、2年和3年生存率分别为50.00%、38.10%和23.81%，均略高于对照组，但两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；而且，两组患者的局部复发率与转移率、平均生存时间比较差异也无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的LVD和MVD均明显下降(P<0.05)；与对照组相比，栓塞组患者LVD和MVD值的下降幅度更为明显(P<0.05)。结论动脉介入栓塞治疗对宫颈鳞癌的近期临床效果较静脉滴注化疗的方式更显著，且可明显降低MVD和LVD的水平。

[关键词]紫杉醇；奈达铂；宫颈鳞癌；微血管密度；微淋巴管密度

0　引言

宫颈癌是临床上最常见的妇科恶性肿瘤之一，主要病理类型以鳞状细胞癌为主，约占75%～80%，又称为宫颈鳞癌，多发于50岁以上的中老年妇女[1-2]。虽然早期宫颈细胞学筛查的广泛应用可以早期诊断、识别和治疗宫颈鳞癌，并有效地控制了宫颈鳞癌的病死率，但是仍有多数患者出现病情的迁延和发展，肿瘤组织出现复发，同时伴有淋巴转移、血行转移和直接浸润[3]。化疗是目前针对此类患者较为有效的治疗手段之一，化疗的方式对临床治疗的效果能产生较大的影响[4]。据此，本研究以我院收治的84例宫颈鳞癌患者为研究对象，探讨紫杉醇联合奈达铂动脉介入栓塞治疗宫颈鳞癌的临床疗效及其对微血管密度(Micro-vessel density,MVD)和微淋巴管密度(Lymph vessel density,LVD)水平的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2007年3月至2012年6月我院诊治的84例宫颈鳞癌患者为研究对象，年龄38～72岁，平均年龄(53.28±8.49)岁；依据国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期标准[5]，其中ⅡB期18例(肿瘤组织>4 cm；>1/2子宫旁组织侵袭)，ⅢA期43例，ⅢB期23例；低分化癌22例，中分化癌54例，高分化癌8例。纳入标准：①所有患者均经病理学检查确诊，且CT或MRI检测均未发现腹主动脉等淋巴结转移；②心电图检查、肝肾及骨髓功能均未见显著异常；③患者就诊时均为首次接受治疗，且既往无腹部和盆腔手术史；④Karnofsky功能状态评分均≥70分，预计可以耐受全程的化疗；⑤临床资料完整，知情同意本项目研究，依从性良好。研究项目经医院伦理委员会批准，所有受试对象及家属均签署知情书。

根据治疗方案的不同将患者以随机数字表法分为紫杉醇+奈达铂静脉滴注化疗组(对照组)和紫杉醇+奈达铂动脉介入栓塞化疗组(栓塞组)，每组42例，两组患者在年龄、临床分期、Karnofsky功能状态评分、分化程度等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，资料均衡可比。见表1。

表1　两组患者一般临床资料比较(例)

1.2治疗方案对照组患者予以175 mg/m2紫杉醇注射液(海南中化联合制药工业股份有限公司，国药准字：H20057065)和80 mg/m2奈达铂(齐鲁制药有限公司，国药准字：H20050563)静脉滴注，3 h内滴完，整个输液全程给予心电监护，每隔30 min测定血压、呼吸、心跳和血氧饱和度；滴注前12 h和滴注后12 h口服地塞米松，滴注前30 min肌肉注射苯海拉明50 mg，静脉注射西米替丁40 mg以防止过敏反应发生，同时注射格拉司琼5 mg止吐，每3周化疗1次，持续6～8个疗程。

栓塞组采用Seldinger法，经皮穿刺右侧股动脉，置入导管鞘建立通道，引入Yashiro导管，行双侧髂内动脉造影，明确子宫动脉的开口，将导管插入子宫动脉。为避免紫杉醇栓塞灌注引起血管痉挛影响奈达铂的灌注，先经导管内缓慢注入80 mg/m2奈达铂，再灌注175 mg/m2紫杉醇。栓塞化疗过程中予以适量利多卡因或吗啡减轻疼痛，明胶海绵悬浮颗粒栓塞子宫动脉。

1.3近期临床疗效依据实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)[6]评估两组患者的近期临床疗效：①完全缓解(Complete response,CR)：肿瘤完全消失且无新病灶出现，持续大于1个月；②部分缓解(sect1ial response,PR)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小大于50%并持续1个月以上，其他病变无明显进行性加重；③稳定(Stable disease,SD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积缩小小于50%且增大不大于25%；④进展(Progressive disease,PD)：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大超过25%。总体治疗有效率(%)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。整个治疗过程中均详细观察两组患者不良反应的发生状况，计算不良反应发生率。化疗药物不良反应评价标准参照世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物不良反应标准[7]。

1.4远期随访观察两组患者均随访追踪观察3年，随访内容包括盆腔超声，妇科双、三合诊检查，阴道残端细胞涂片检查等。随访截止日期定为2015年6月30日，第1年每1个月随访1次，之后每3个月随访1次；截止日期前死亡患者以死亡日期作为随访截止日；随访期内发生复发或转移的患者，截止日期设为发生复发、转移的时间；分别计算两组患者的平均生存时间，1年、2年、3年生存率及肿瘤复发或转移的发生率。

1.5组织微血管和微淋巴管密度检查

1.5.1试剂与仪器鼠抗人CD34单克隆抗体、鼠抗人D2-40单克隆抗体分别购自于Neomakers公司和Zymed公司；二抗鼠抗PV-6002、SP超敏免疫组化试剂盒均由北京中杉金桥生物技术有限公司提供；DAB染色试剂盒购于武汉博士德生物技术有限公司；B40型显微镜由日本Olympus公司生产，Motic Med 6.0数码医学图像分析系统由北京麦克奥迪图像技术有限公司提供。

1.5.2检测方法和结果判定采用免疫组织化学法检测两组患者的肿瘤组织切片，分别利用CD34和D2-40标记组织微血管和微淋巴管，并将CD34、D2-40蛋白检测作为阳性对照，阴性对照则用磷酸盐缓冲液替代一抗。检测步骤严格按照说明书要求由专业检验技术人员操作完成，并利用枸橼酸缓冲液高压热修复，DAB染色，苏木素复染。

1.5.3结果判定LVD和MVD的计算均参照El-Gohary等[8]和Weidner等[9]的方法。D2-40阳性染色定位于淋巴管内皮细胞膜和胞质，以阳性着色的单个内皮细胞或内皮细胞簇分别记为1个阳性微淋巴管，计数3个视野，取其平均值；CD34阳性染色主要定位在胞浆，将分界清晰的阳性染色的血管内皮细胞或血管内皮细胞簇及其分支结构均记为1个血管，计数3个视野，计算其平均值。

2　结果

2.1两组患者近期临床疗效比较对照组和栓塞组的总体治疗有效率分别为59.52%(25/42)和80.95%(34/42)，栓塞组明显高于对照组(χ2=4.613,P=0.032)，两组的疾病控制率分别为90.48%(38/42)和95.24%(40/42)，尽管栓塞组均略高于对照组，但两组比较差异无统计学意义(χ2=0.718,P=0.397)。见表2。

表2　两组患者总体治疗有效率和疾病控制率比较(例)

2.2两组患者不良反应发生状况比较对照组和栓塞组的不良反应发生率分别为33.33%(14/42)和45.24%(19/42)，栓塞组略高于对照组，但两组比较差异无统计学意义(χ2=1.248,P=0.264)。见表3。

针对出现恶心、呕吐等的胃肠道反应患者，均给予适量胃复安辅助治疗，并嘱咐化疗前减少进食且保持清淡饮食；对肝肾功能损伤和神经毒性患者则予以适当减量用药，加用营养神经和保护肝肾功能的药物，待恢复后继续观察加量用药。而骨髓抑制的患者中均为血小板Ⅰ度和Ⅱ度抑制或Ⅱ度白细胞抑制，未给予任何处理。

表3　两组患者不良反应发生状况比较(例)

2.3两组患者远期临床疗效比较随访结果显示，对照组1年、2年和3年生存率分别为42.86%、28.57%和19.05%，而栓塞组依次为50.00%、38.10%和23.81%，两组比较差异均无统计学意义(P>0.05)；两组患者的局部复发率与转移率、平均生存时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、图1。

表4　两组患者随访生存分析结果比较

图1　两组患者生存时间比较

2.4两组患者LVD和MVD比较治疗后，两组患者的LVD和MVD均明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，栓塞组治疗后LVD和MVD值的下降幅度更为明显(P<0.05)。见表5。

表5　两组患者LVD和MVD比较(个/高倍视野)

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

3　讨论

早在2006年，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南中就明确指出，化疗是中晚期宫颈鳞癌患者的标准治疗方式之一。然而，在临床实践中，研究发现，传统紫杉醇联合顺铂的标准化疗方案，疗效虽然肯定，但肾脏毒性较大，患者的胃肠道反应也比较明显[10-11]。治疗结束后，多数宫颈鳞癌患者可对化疗药物产生一定的耐受，肿瘤体积不但没有明显缩小，治疗缓解率无法提高，而且复发和转移率也居高不下。奈达铂作为新一代的铂类抗肿瘤药物，具有抗癌谱广、与顺铂无交叉耐药、治疗指数高、肾毒性和胃肠反应低等特点，疗效显著优于顺铂，因此本研究应用奈达铂联合紫杉醇的化疗策略治疗宫颈鳞癌[12]。结果发现，奈达铂联合紫杉醇静脉滴注组的总体治疗有效率可达到59.52%，明显优于顺铂既往报道的有效率[13]，而且，不良反应的发生率仅为33.33%，提示奈达铂联合紫杉醇的用药策略获得的疗效更为卓著。本研究还发现，采用动脉介入栓塞化疗的同时给予奈达铂和紫杉醇，治疗的总体有效率高达80.95%，明显高于对照组，表明动脉介入栓塞灌注两种化疗药物可以大大增强杀伤肿瘤细胞的能力。尽管栓塞组的不良反应发生率略高于对照组，但两组间比较差异无统计学意义，说明患者可以耐受该治疗方式，提示在临床栓塞化疗中应提前积极预防不良反应。本研究中栓塞组的总体生存时间，复发与转移率，1年、2年和3年的生存率均略高于对照组，但差异无统计学意义。

近年来，MVD和LVD在肿瘤化疗中的作用正逐步成为研究热点。有研究显示，LVD与肿瘤的分期、病理分级等密切相关，而且在癌旁组织中LVD的水平可出现显著增高[14]。普遍观点认为，肿瘤的生长和转移与血管的生成和富集息息相关，并且在宫颈鳞癌的发生发展过程中均伴有肿瘤血管的生成，因此，MVD也是评估宫颈鳞癌血管生成的关键指标之一，也常作为反映宫颈鳞癌无疾病进展生存率或总体生存率的一个独立预后指标[15]。本研究同时检测宫颈鳞癌病灶及周围MVD和LVD的水平，结果显示，两项指标在治疗后均出现不同程度的下降，提示肿瘤病灶化疗后微血管和微淋巴管的数量显著减少，治疗获得了良好的效果。本研究还发现，动脉介入栓塞给药的方式对MVD和LVD的遏制作用更明显。笔者分析其主要原因有以下两个方面：一是由于动脉介入栓塞化疗可直接将药物送至肿瘤病灶，两种药物均可通过抑制肿瘤细胞的分裂，促使肿瘤细胞坏死，同时，遏制了肿瘤血管和淋巴管的形成，进而获得更好的化疗效果；二是动脉化疗栓塞术是同时将药物和栓塞剂有机结合注入靶动脉，这一举措能栓塞组织的末梢分支，阻断血供，进而直接抑制了MVD或LVD的形成。综上所述，与静脉滴注化疗的方式相比，动脉介入栓塞治疗对宫颈鳞癌的近期临床效果更显著，且可明显降低MVD和LVD的水平。

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收稿日期：2015-09-05

基金项目：广西自然科学基金项目(2014jjBA40238)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201603008

Clinical efficacy of artery interventional embolization with combination of paclitaxel and nedaplatin in the treatment of cervical squamous cell carcinoma and its influence on the micro-vessel density and lymph vessel density

WANG Jing,LUO Xiao-qiong*,CHEN Sheng-cai

(Desect1ment of Gynecology,The Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Baise 533000,China)

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of artery interventional embolization with combination of paclitaxel and nedaplatin in the treatment of cervical squamous cell carcinoma and its influence on the micro-vessel density (MVD) and lymph vessel density (LVD).MethodsEighty-four cases of cervical squamous cell carcinoma patients in our hospital were selected as the research object from March 2007 to June 2012.They were randomly divided into paclitaxel+nedaplatin intravenous infusion group (control group) and paclitaxel+nedaplatin artery embolization group (embolization group) according to the different treatment,42 cases in each group.The short-term and long-term clinical efficacy,MVD and LVD levels were compared between the two groups.ResultsThe overall treatment efficiency rate of control group and embolization group were 59.52% and 80.95%,and the rate of embolization group was significantly higher than that of control group (χ2=4.613,P=0.032); However,there was no significant difference in the disease control rate and adverse reaction incidence rate between the two groups (χ2=0.718,P=0.397;χ2=1.248,P=0.264).Follow-up results showed that the 1,2 and 3-year survival rate of embolization group was 50.00%,38.1% and 23.81%,no significant diffrence was observed between the two groups (P>0.05).Moreover,there was no significant difference in the local recurrence rate,metastasis rate and average survival time between the two groups (P>0.05).After treatment,the levels of LVD and MVD in the two groups were significantly decreased (P<0.05).Compared with control group,the levels of LVD and MVD in embolization group were declined more sharply (P<0.05).ConclusionArterial interventional embolization has better short-term clinical efficacy in the treatment of cervical squamous cell carcinoma than intravenous infusion chemotherapy,and it can significantly reduce the levels of LVD and MVD.

Key words：Paclitaxel; Nedaplatin;Cervical squamous cell carcinoma;Micro-vessel density;Lymph vessel density