清热解毒凉血法治疗乙肝慢加急性肝衰竭早期的临床研究*

肖志鸿　吴　丽　林　立　陈国良



【临床研究】

清热解毒凉血法治疗乙肝慢加急性肝衰竭早期的临床研究*

肖志鸿吴丽林立陈国良△

福建中医药大学附属厦门市中医院肝病中心(厦门 361009)

摘要：目的观察清热解毒凉血法阻止乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭早期的疗效，并初步探讨其疗效机制。方法将64例热毒炽盛型乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭早期患者随机分为中西医治疗组30例与西医治疗组34例。西医治疗组仅给予西医内科综合治疗，中西医治疗组在西医内科综合治疗的基础上加用清热解毒凉血法中药口服及保留灌肠，以病情脱离肝衰竭早期为研究终点，观察两组患者的临床疗效及治疗前后肝功能、凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)、HBVDNA载量、血浆内毒素、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血氨水平变化。结果经治疗后，中西医治疗组患者的总胆红素(total bilirubin，TBIL)、PTA、血浆内毒素、TNF-α及血氨水平的改善明显优于西医治疗组(P<0. 05)，并且中西医治疗组的并发症发生率明显小于西医治疗组(P<0. 05)， 而HBV DNA的变化两组间差异无显著性意义(P>0.05);中西医治疗组总有效率为76.7%，而西医治疗组为52.9%(P≈0.048<0.05);治疗期间两组并发症发生率分别为20.0%和44.1%(P≈0.040<0.05)，均无明显不良反应发生。结论清热解毒凉血法能有效阻止乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭早期进展为中期以及降低严重并发症的发生率，此综合治疗方案，值得进一步探讨，并有一定的推广应用价值。

关键词：清热解毒凉血法；中西医结合治疗；乙型肝炎慢加急性肝衰竭；随机对照临床研究

乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF,)是指在慢性乙肝基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群[1]。本病具有起病较急、变化较快、病死率极高等特点。早期诊断及合理治疗是提高本病生存率的关键。中医认为ACLF属“急黄”“瘟黄”等范畴，基于对该病早期基本病机为热毒炽盛的认识，本课题采用随机对照临床研究的方法，以乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭早期为治疗契机，采用在西医综合治疗基础上加以清热解毒凉血法，中药口服、灌肠多途径给药，获得较满意的临床疗效。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选择厦门市中医院肝病中心2012年11月—2015年3月间确诊为HBV相关性ACLF早期，中医辨证分型为热毒炽盛证的住院患者。采用开放式随机对照试验设计，将纳入的研究对象按照随机数字表法随机分为西医治疗组34例，中西医治疗组30例。两组患者治疗前的年龄、性别、肝功能、凝血功能、血浆氨、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、内毒素、HBV DNA等指标之间经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)，均具有可比性。

1.2诊断及辨证标准西医诊断标准:参照2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组联合修订的《肝衰竭诊疗指南》中慢加急性肝衰竭诊断标准[1]：在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。根据临床表现的严重程度，可分为早期、中期和晚期。早期：极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171.lumol/L或每日上升≥17.1umol/L)；有出血倾向，30%<凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)≤40%；未出现肝性脑病或明显腹水。中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水；或者出血倾向明显(出血点或瘀斑)，且20%

中医辨证标准:参照《中医内科病证诊断疗效标准》[2]，热毒炽盛证主症：①尿黄赤,身目俱黄，黄色鲜明；②舌红苔黄干糙。次症：①高热烦渴，烦躁不安；②小便短少、大便秘结；③脉弦滑或弦数。具有主症①②；或主症①+次症①②③三项中一者，即可诊断。

1.3纳入标准诊断符合乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭早期，中医辨证分型为热毒炽盛证；年龄18～70岁；签署知情同意书。

1.4排除标准乙型肝炎相关的急性和慢性肝衰竭患者；其他原因如甲型肝炎、戊型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝损伤、酒精性肝炎等所致的ACLF患者；妊娠及哺乳期妇女；合并其他严重的全身性疾病如肿瘤、心肾功能不全等，精神病患者；患有严重痔疮、肛门狭窄、人工肛门、大便失禁者。

1.5方法

1.5.1治疗方法两组均依照2006年版的《肝衰竭诊疗指南》[1]给予西医治疗：静脉滴注异甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素等；酌情补充人血白蛋白或新鲜血浆；纠正水电解质及酸碱平衡紊乱；能量支持、预防感染、预防出血；HBV-DNA阳性者，予核苷类(拉米夫定或恩替卡韦)抗病毒治疗。患者绝对卧床休息。高碳水化合物、低脂、适量蛋白质饮食；进食不足者,每日静脉补给足够的液体和维生素,保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量。西医治疗组采用基础治疗和乳果糖150ml保留灌肠治疗，每天2次。

中西医治疗组在西医基础治疗上加用中药口服、灌肠，以清热解毒、凉血为法。清热解毒凉血方处方为：川黄连10 g，黄芩10 g，龙胆草10 g，蚤休6 g，败酱草20 g，板蓝根20 g，蒲公英30 g，栀子根60 g，绵茵陈30 g，黄郁金10 g，白花蛇舌草30 g，玄参15 g，水牛角30 g，生地黄30 g，甘草5 g等，上方以800ml水浸泡半小时，再以煎药机煎制取汁400ml，分4次，每次100ml温服；若患者恶心呕吐频繁，必要时可鼻饲给药。辨证加减：恶心呕吐者酌加姜半夏、竹茹；腹胀者加厚朴、枳实；舌苔厚腻者加藿香、白豆蔻、佩兰。灌肠用的蘡薁合剂处方为：蘡薁100 g，赤芍60 g，虎杖30 g，大黄10 g，甘草10 g，煎药机煎制取汁150ml，药液温度37℃～41℃，保留灌肠，每天2次。

1.5.2观察指标观察两组患者治疗前后肝功能(TBIL、DBIL、Alb、ALT、AST、CHE)、凝血功能(PT、PTA)、血浆氨(NH3)、内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、HBV DNA载量等，治疗后病情进退及并发症发生率情况。

1.5.3疗效判定标准根据《肝衰竭诊治指南》[1]中的疗效判断标准并结合临床实际评价治疗前后的临床疗效。有效：乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转；黄疸明显减退；未见任何并发症；肝功能指标明显好转(TBIL降至正常的5倍以下)；PTA>40%或INR<1.6，且稳定在两周以上，无明显波动者;患者从慢加急性肝衰竭早期恢复；无效：治疗后患者临床症状无改善，TBIL、PTA无恢复甚至加重，患者从慢加急性肝衰竭早期进展为中期；或出现以下4种严重并发症中任何一种：肝性脑病，明显出血倾向，肝肾综合征，感染。

1.5.4研究终点①脱离ACLF早期(或从早期恢复，或进展至中期)；②出现以下4种严重并发症中任何一种：肝性脑病，明显出血倾向，肝肾综合征，感染。

1.5.5统计学处理方法利用SPSS16.0统计软件包和意向治疗分析(intention-to-treat analysis，ITT)方法。各组疗程中脱落者、中止治疗者均视为无效。连续型变量若呈正态分布且方差齐性则以均数±标准差表示，并使用t检验做显著性检验；若呈偏态分布则使用中位数(范围)表示，并以Mann-Whitney U检验做显著性检验。分类变量以频数和百分比表示，并以Pearsonχ2检验(必要时使用连续校正χ2检验或Fisher精确概率χ2检验)做显著性检验。

2　结果

2.1两组治疗后总有效率及并发症发生率情况比较两组治疗期间均无脱落者、中止治疗者。两组观察病例在研究期间均未出现死亡病例。两组无效病例均为病情由HBV-ACLF 早期进展为中期。治疗后，西医治疗组共34例，有效18例，无效16例，总有效率达52.9%，并发症15例，并发症发生率44.1%；中西医治疗组共30例，有效23例，无效7例，总有效率达76.7%，并发症6例，并发症发生率20.0%，中西医治疗组总有效率及并发症发生率与西医治疗组相比较，均差异具有统计学意义(总有效率P≈0.048，并发症P≈0.040 均<0.05)。见表1。

表1　两组治疗后总有效率及并发症发生率对比　(例，%)

注：与西医治疗组比较，1)P<0.05

2.2两组患者治疗后TBIL、PTA、血氨、内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)改善情况治疗前，两组患者的TBIL、PTA、血氨、内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)值差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，中西医治疗组患者的TBIL、PTA、血氨、内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的改善程度均大于西医治疗组(P<0.05)，并且TBIL、血氨及内毒素的好转明显优于对照组(P<0.01)，提示联合清热解毒凉血法能更好地促使患者病情改善。见表2。

组别TBIL(μmol/L)PTA(%)血氨(μmol/L)内毒素(pg/mL)TNF-α(ng/L)中西医治疗组治疗前246.51±64.4534.71±11.45134.76±39.48131.36±18.71198.63±34.71治疗后92.36±36.811)2)52.81±22.451)2)56.17±14.351)2)46.51±15.431)2)67.42±18.761)2)西医治疗组治疗前248.31±68.1231.86±10.27132.43±41.02133.78±19.16197.46±32.37治疗后160.43±44.261)39.93±18.211)97.51±20.131)101.23±18.841)112.34±20.171)两组治疗前比较P值0.9140.2980.8180.6120.890两组治疗后比较P值0.000010.01340.000010.000010.00001

注：与本组治疗前比较，1)P<0.05；与西医治疗组治疗后比较，2)P<0.05

2.3两组患者治疗后HBV DNA改善情况比较治疗前两组患者HBVDNA均阳性，治疗后，中西医结合治疗组有17例(56.7%)患者HBV DNA阴转，西医治疗组有18例(52.9%)患者HBV DNA阴转，两组差异无显著统计学意义(P=0.765>0.05)。

3　讨论

乙肝病毒相关性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)病情重、疾病进展快、病死率高，早期诊断并积极寻求有效的治疗方法、提高患者的生存率，已经成为HBV-ACLF临床研究中亟待解决的问题。目前西医治疗肝衰竭主要包括：一般支持治疗，病因治疗，免疫调节，促肝细胞生长，改善微循环，抗氧化，预防并发症等方法[1]，长期临床实践已证实《指南》规定的西医综合治疗是有效的方法，但疗效不尽如人意。迄今为止，对本病尚无特效疗法，终末期多用人工肝术或肝移植，昂贵的医疗费用往往是大多数患者无法承担的，而且总体疗效欠佳。因此，在西医治疗基础上联合中医药治疗是目前研究热点之一。肝衰竭发生时体内多种细胞因子参与肝脏的炎症反应与组织损伤，近年来关于各种炎性因子及其作用机制的研究亦是热点之一。姚光弼[3]认为病毒性肝炎所致肝衰竭除免疫损伤和病毒直接作用外，还有以肿瘤坏死因子-α为核心的细胞因子作用形成内毒素-细胞因子轴-肝损伤关系。周霞秋[4]认为肝脏作为清除内毒素和解毒的主要脏器，首当其冲受到内毒素攻击。内毒素可直接或通过诱导肿瘤坏死因子-α加重肝损伤，导致细胞免疫功能紊乱，也可通过激活库普弗细胞释放多种细胞因子。中医认为HBV-ACLF属“急黄”“瘟黄”等范畴，近年来，部分学者积极应用中医药防治慢加急性肝衰竭，获得了一定的临床疗效。如刘慧敏等应用解毒凉血法的中西医结合治疗方案治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者，结果显示该方法能够促进和加快HBV-ACLF患者黄疸的消退及肝脏合成能力的恢复，降低HBV-ACLF患者病死率，提出对于病情处于中期患者及早应用中医药治疗是提高疗效的关键[5]。

根据全国首批名老中医康良石教授的肝病疫郁理论急黄初成时热毒炽盛，毒漫三焦，热毒(瘀毒)炽盛，逼灼营阴，若营阴受损，热毒(瘀毒)愈炽[6]，提倡及早速投重剂凉血救阴、泻火解毒药品，以拯救受灼的营阴，急泻充斥一身上下内外的热毒，阻断毒炽阴伤的恶性循环，延缓病势的发展，防止严重并发症的发生。从而本课题确立HBV-ACLF应采用清热解毒凉血法，应用中药口服、灌肠多途径给药的治疗方案。其中口服的重剂之清热解毒凉血方，即采用泻火解毒的黄连、黄芩，合清肝胃、泻三焦、利膀胱的栀子根、白花蛇舌草、郁金、绵茵陈共同通泻三焦之火毒；并依“泻火必须清心”加入龙胆草、蚤休直折肝火热毒，伍清热化瘀的败酱草、蒲公英、板蓝根更提高泻火解毒的效力；用凉血养阴的水牛角、玄参、生地黄拯救受大毒逼灼之营。此外联用全国名老中医陈国良教授自创的蘡薁合剂保留灌肠[7]，本方由蘡薁、赤芍、虎杖、大黄、甘草组成，具有清热解毒、凉血活血、利湿退黄、截断疫毒内陷的功效，其中蘡薁为葡萄科葡萄属植物蘡薁的块根，甘平无毒，功效清湿热、消肿毒、利小便，主治黄疸、痢疾、肿毒等，治黄疸型肝炎多有奇效。综上诸法合用，能顿挫病势，截断疫毒内陷。

本研究结果表明，西医治疗组对HBV-ACLF的治疗有一定的临床疗效，但采用清热解毒凉血法的中西医结合治疗方案，不仅能够明显降低乙肝相关性慢加急性肝衰竭早期患者的并发症率，而且总有效率较西医组明显提高(P<0.05)，显示了清热解毒凉血法能有效提高HBV-ACLF的临床疗效。血清TBIL水平和PTA是反映肝脏储备能力和合成功能的重要指标，与患者的预后密切相关。表2中研究结果显示，治疗后，中西医治疗组患者的TBIL、PTA的改善程度均大于西医治疗组(P<0.05)，并且TBIL的好转明显优于对照组(P<0.01)，提示清热解毒凉血法治疗HBV-ACLF，能够顿挫病势，阻止肝细胞进一步坏死，促进肝脏功能的恢复，加速黄疸消退，改善凝血功能。另外相关研究均表明肝衰竭患者血中内毒素及肿瘤坏死因子-α水平明显升高，与肝功能衰竭密切相关，互为因果，因此阻断此类恶性循环是治疗的基础[8，9]。表2研究结果显示，中西医治疗组患者治疗后其血氨、内毒素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的改善程度均大于西医治疗组(P<0.05)，尤其血氨及内毒素的好转明显优于西医治疗组(P<0.01)，提示口服清热解毒凉血方联用蘡薁合剂保留灌肠能够抑制肠道菌群生长，减少内毒素、血氨、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等毒素的生成与吸收，从而达到截断疫毒内陷的功效。而研究结果显示治疗后HBV DNA的变化，中西医治疗组与西医组比较差异无显著性意义，考虑与中药治疗非直接对抗乙肝病毒的作用，而是调整机体阴阳平衡有关。

综上所述表明，本课题清热解毒凉血法的中西医结合治疗方案，是治疗HBV-ACLF早期的有效方案，能有效阻止HBV-ACLF早期进展，降低严重并发症的发生率，值得进一步深入系统探讨，有较好的基层应用前景。

参考文献

[1]中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南[J]. 中华肝脏病杂志，2006，14(9): 643-646.

[2]中医内科病证诊断疗效标准(六)[J].湖北中医杂志,2002(07)：57.

[3]姚光弼.临床肝脏病学[M].上海:上海科学技术出版社,2004：259.

[4]周霞秋.重型肝炎治疗新技术[M].上海:人民军医出版社，2002：8-9.

[5]刘慧敏，王宪波，侯艺馨，等. 解毒凉血方联合西药治疗乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者64 例临床观察[J]. 中医杂志，2013，54 (21): 1829-1833.

[6]康俊杰，康素琼.肝脏七病诊断与治疗[M]. 厦门:鹭江出版社，1994：8-9.

[7]陈国良,肖志鸿，陈志杰.蘡薁合剂保留灌肠治疗亚急性重症肝炎临床研究[J].中国医药学报,2001，16(2)：42-44.

[8]韩德五.肠源性内毒素血症所致“继发性肝损伤”的临床依据[J].世界华人消化杂志，1999，7(12)：1055.

[9]何平，江河清.慢性重型肝炎TNF-α血清学水平研究[J].医药论坛杂志，2006，27(8)：15.

*基金项目：国家中医药管理局中医临床研究基地业务建设科研专项资助项目(No.JDZX2012063)；福建省卫生厅中医药科研专项课题(厦门市卫生局资助项目)(No.Wst201217)。

通讯作者△

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.10.025

文章编号：1003-8914(2016)-10-1403-04

收稿日期：(本文校对：阮清发2015-07-08)

Clinical Study of Clearing Heat, Detoxicating and Cooling Blood Therapy for Early Stage of Hepatitis B Virus-Related Acute-on-Chronic Liver Failure

XIAO ZhihongWU LILIN LICHEN Guoliang△

(Department of Hepatology, Xiamen Hospital of TCM affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fujian, Xiamen 361000, China)

Abstract：ObjectiveTo observe the efficacy of clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy for early stage of hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF) and to research its therapeutic mechanism. MethodsTotally 64 early stage of HBV-ACLF patients with excessive toxic heat pattern were randomized into the integrative medicine group of 30 cases and Western medicine group of 34 cases. The Western medicine group was given Western comprehensive treatment. The integrative medicine group was added with oral and high retention enema of clearing heat, detoxicating and cooling blood method of Chinese medicine. The outcome measure was made when patients have been out of the early stage of HBV-ACLF liver function，prothrombin activity, HBV DNA, plasma endotoxin, tumor necrosis factor-α and plasma ammonia from baseline were assessed and compared between both groups. ResultsThe integrative medicine group was associated with significantly improved total bilirubin,prothrombin activity, plasma endotoxin, tumor necrosis factor-α and plasma ammonia, compared with the Western medicine group (P<0.05). And the incidence of complications of the integrative medicine group was obviously less than the Western medicine group (P<0.05). There were no significant differences in the changes in HBV DNA between two groups(P>0.05 ). The overall response rate was 76.7% in the integrative medicine group, compared with 52.9% in the Western medicine group (P≈0.048<0.05). The incidences of complications was 20.0% in the integrative medicine group, compared with 44.1% in the Western medicine group (P≈0.040<0.05). No obvious adverse event occurred in the two groups during the treatment period. ConclusionThe clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy can effectively prevent the progress of HBV-ACLF in early stage, and also can reduce the incidence of serious complications. This integrative therapy could be introduced in clinical practice, and warrants further study.

Key words：Clearing heat, detoxicating and cooling blood therapy; Integrative medical treatment; Hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure; Randomized controlled clinical study