沙格列汀对2型糖尿病Nesfatin-1分泌及代谢调节的临床研究

陈宽林，卓铁军，王健，梅青

（1.江苏建康职业学院 全科医学教研室，江苏 南京 211800；2.江苏省老年医院，江苏 南京 210024；3.江苏省南京市红花卫生服务中心，江苏 南京 210001；4.江苏省南京市秦虹卫生服务中心，江苏 南京 210006）



论著

沙格列汀对2型糖尿病Nesfatin-1分泌及代谢调节的临床研究

陈宽林1，卓铁军2，王健3，梅青4

（1.江苏建康职业学院 全科医学教研室，江苏 南京 211800；2.江苏省老年医院，江苏 南京 210024；3.江苏省南京市红花卫生服务中心，江苏 南京 210001；4.江苏省南京市秦虹卫生服务中心，江苏 南京 210006）

摘要：目的沙格列汀能有效改善2型糖尿病（T2DM）糖代谢，Nesfatin-1是摄食行为和能量代谢调节的重要因子。为探讨沙格列汀对T2DM患者Nesfatin-1分泌调节及糖脂代谢、血压调节的作用，观察其治疗前后Nesfatin-1水平变化，并与同期其他非二基肽酶-4（DPP-4）抑制剂治疗患者进行比较。方法门诊治疗的T2DM患者102例（男∶女=48:54），其中治疗组51例（男∶女=24∶27）使用包含沙格列汀口服降糖药物；同期51例（男∶女=24∶27）未使用DPP-4抑制剂治疗的T2DM患者作为对照组。观察和比较基线及3、6和12个月时Nesfatin-1、C-肽（C-P）、稳态 β 细胞功能评价指数（HOMA-β）、稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、体重指数（BMI）及血压变化。结果治疗组血清Nesfatin-1分泌上调，C-P水平升高，显著改善HOMA-IR、HOMA-β以及糖脂代谢，降低BMI和血压。单因素直线回归分析显示，Nesfatin-1与HOMA-β、C-P以及HDL-C呈正相关，与其他指标呈负相关。结论沙格列汀能促进T2DM患者Nesfatin-1分泌，有效改善胰腺β细胞功能、胰岛素抵抗及糖脂代谢，降低BMI和调节血压。沙格列汀可以通过上调Nesfatin-1分泌，在T2DM患者中发挥潜在的重要作用。

关键词：沙格列汀；Nesfatin-1；2型糖尿病；稳态胰岛素评价指数；稳态β细胞功能评价指数

二基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂作为一种口服降糖药物，能选择性抑制分解胰高糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的DPP-4。GLP-1能促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制糖原释放和肝糖原异生。沙格列汀作为DPP-4抑制剂，无论单剂，还是与二甲双胍、磺酰脲类、阿卡波糖或胰岛素合用，都能有效控制2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖。

Nesfatin-1由82个氨基酸组成，最早发现于大鼠的脑组织，来源于核连蛋白（Nucleobindin-2，NUCB2）的前体物质[1]。NUCB2 mRNA表达及Nesfatin-1免疫反应性神经元功能均受禁食及摄食调节[2]。Nesfatin-1作为摄食调节因子，具有抑制进食功能，该功能可被抗Nesfatin-1抗体阻断[1]。Nesfatin-1通过抑制进食、胃排空、胃收缩以及集团蠕动，在餐后血糖调节中起关键作用[2]。T2DM患者的Nesfatin-1水平报道不一，T2DM患者的Nesfatin-1和空腹Nesfatin-1水平显著降低[3]，以及新发的T2DM患者Nesfatin-1水平增高均见报道[4]。

为探讨沙格列汀对Nesfatin-1分泌及代谢调节的作用，本实验观察并比较含沙格列汀口服降糖药物治疗组与不含任何DPP-4抑制剂口服降糖药物治疗的T2DM患者的Nesfatin-1、C-肽（C-peptide，C-P）、糖化血红蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）、稳态胰岛素评价指数（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）、稳态β细胞功能评价指数（homeostasis model assessment-β cell function，HOMA-β）、体重指数（body mass index，BMI）、血脂及血压[收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）]；平均血压（mean blood pressure，MBP）变化。

1　资料与方法

1.1研究对象

选取2012年2月-2015年3月在本院门诊就诊的T2DM患者102例进行52周的观察。在原有口服降糖药物治疗的基础上新近添加沙格列汀（5 mg/d）患者51例（男∶女=24∶27）作为治疗组（12例阿卡波糖+沙格列汀，6例二甲双胍+沙格列汀，15例吡格列酮+沙格列汀，10例格列吡嗪+沙格列汀，8例格列美脲+沙格列汀），同期未使用任何DPP-4制剂的其他口服降糖药物患者51例（男∶女=24∶27）作为对照组（11例阿卡波糖+二甲双胍，8例二甲双胍+那格列奈，16例吡格列酮+阿卡波糖，12例联合二甲双胍+格列吡嗪，4例格列美脲+阿卡波糖）。排除所有心血管病史（>40岁，同时具有一项临床事件与动脉粥样硬化包括冠状动脉、脑血管或外周血管系统有关疾病）、或肝肾功能异常患者。糖尿病诊断标准为：空腹血糖≥7.0 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1mmol/L。HOMA-IR=空腹胰岛素（mIU/L）×空腹葡萄糖（mmol/L）/22.5，HOMA-β功能（%）= 20×空腹胰岛素（mIU/L）/（空腹血糖-3.5）。两组所有指标基线值比较差异无统计学意义。

1.2研究方法

定期抽取空腹血液标本置入-18℃冰箱保存备检，同时测量空腹卧位右侧肱动脉血压、身高和体重。血清Nesfatin-1检测采用商用夹心酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）试剂盒（美国IBL-AMERICA公司），Bio-Rad 680酶标仪（美国伯乐公司）按试剂盒说明书进行检测（该试剂盒具有Nesfatin-1高度特异性，与生长素、血管紧张素、内脂素或NUCB2均无交叉反应），血清C-肽及胰岛素使用化学发光法（E170化学发光仪，瑞士罗氏公司），HbA1c使用高效液相色谱仪（HLC-723G7高效液相色谱仪，日本岛津公司）检测，其他指标使用免疫散射比浊法检测（P800全自动生化仪，瑞士罗氏公司）。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内各指标比较用配对t检验，组间各指标比较用非配对t检验，相关性比较用单因素直线回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组不同时段指标与基线值比较

与基线值比较，治疗组沙格列汀能显著上调Nesfatin-1分泌，增加血清C-肽水平，降低HbA1c、BMI、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、SBP、MBP及DBP，改善HOMAIR和HOMA-β，提高高密度脂蛋白胆固醇（high den sity lipoprotein cholesterol，HDL-C），差异有统计学意义（3、6和12个月时P=0.000）。与基线值比较，对照组Nesfatin-1、C-肽及HOMA-β则逐渐降低，HOMA-IR逐渐升高，但只有12个月时比较差异有统计学意义（t=3.682、3.097、2.316和-8.082，P=0.000、0.003、0.025和0.000）。其他指标各时段比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1、2。

表1　两组一般情况比较 （n=51）

表2　两组治疗前后各指标比较 （n=51±s）

表2　两组治疗前后各指标比较 （n=51±s）

组别　血清Nesfatin-1/ （ng/ml）HOMA-IR HOMA-β/%血清C-P/（nmol/L）BMI/（kg/m2）治疗组基线值1.13±0.24 2.63±0.25 59.46±10.62 0.77±0.10 24.08±2.97 3个月　1.16±0.231）　2.60±0.241）　60.56±10.361）　0.78±0.102）　24.06±2.89 6个月　1.19±0.221）　2.52±0.251）　61.26±9.911）　0.82±0.101）　23.86±2.682）12个月　1.25±0.201）　2.42±0.241）　62.68±9.441）　0.88±0.101）　23.72±2.272）对照组基线值1.15±0.22 2.62±0.20 60.28±9.66 0.79±0.14 23.54±2.69 3个月　1.15±0.21　2.62±0.22　60.08±9.63　0.78±0.14　23.56±2.57 6个月　1.14±0.20　2.63±0.21　60.12±9.55　0.78±0.12　23.56±2.51 12个月　1.12±0.213）　2.64±0.201）　60.11±9.572）　0.77±0.123）　23.52±2.38

2.2两组不同时段指标与基线值的差值比较

两组各指标与基线值的差值比较，结果显示，3、6和12个月治疗组Nesfatin-1、HOMA-b、C-P升高，其差值高于对照组，差异有统计学意义（Nesfatin-1：t=4.770、7.711和13.244，P=0.001、0.000和0.000；HOMA-β：t=7.106、9.374和13.367，P=0.000；C-P：t=2.598、6.462和12.817，P=0.011、0.000和0.000）。6和12个月治疗组HDL-C升高，其差值高于对照组，差异有统计学意义（t=5.315和3.816，P=0.000）。3、6和12个月治疗组HOMA-IR、HbA1c、DBP、MBP下降，其差值高于对照组，差异有统计学意义（HOMAIR：t=3.409、12.878和20.367，P=0.001、0.000和0.000；HbA1c：t=8.162、9.115和10.037，P=0.000；DBP：t= 2.064、2.344和2.934，P=0.042、0.021、0.004；MBP：t= 2.280、3.667、4.482，P=0.025、0.000和0.000）。6和12个月治疗组LDL-C、SBP下降，其差值高于对照组，差异有统计学意义（LDL-C：t=3.313和5.343，P=0.000；SBP：t=4.103和4.201，P=0.000）。6个月治疗组BMI下降，其差值高于对照组，差异有统计学意义（t=2.338，P=0.021）。见表3。

2.3单因素直线回归分析

无论治疗组还是对照组，不同时段Nesfatin-1水平与HOMA-β、C-肽及HDL-C呈正相关，而与其他指标呈负相关。见表4。

续表2

表3　两组不同时段指标与基线值的差值比较 （n=51，x±s）

表4　各检测指标与Nesfatin-1的单因素直线回归分析

3　讨论

目前为止尚未见有关沙格列汀调节T2DM患者Nesfatin-1分泌的报道。本研究结果表明，沙格列汀可以上调T2DM患者Nesfatin-1分泌，并有助于改善T2DM患者的糖代谢。

沙格列汀作为一种DPP-4抑制剂，通过选择性抑制DPP-4来调节糖代谢。DPP-4抑制剂的主要机制在于持续增加24 h GLP-1和GIP的血浓度[5]。GLP-1由远端肠道L-型细胞分泌，很快被多种组织产生的含有766个氨基酸的丝氨酸酶DPP-4分解。GLP-1能增加环磷酸腺苷水平和胰岛素mRNA，促进胰岛素释放，促进β细胞增殖及抑制凋亡，抑制胰高糖素分泌及胃排空[6]，促进葡萄糖在外周组织的分布，降低饥饿感及能量摄入等。针对T2DM的临床研究显示，DPP-4抑制剂能有效改善β细胞活力，促进胰岛素释放，降低非活性/活性胰岛素比值，抑制胰高糖素释放及肝糖原异生。DPP-4抑制剂的这些作用或许均由GLP-1介导。

尽管研究认为，DPP-4抑制剂具有对体重中性作用的降糖功能[7]，但本研究表明，沙格列汀可以降低BMI，以及改善脂质代谢，上述作用可能与GLP-1改善胰岛素抵抗，抑制小肠三酰甘油的吸收，促进乳糜微粒三酰甘油的清除[7]，增加脂质代谢[8]，抑制中脑多巴胺通路降低美味摄入等[9]有关。毫无疑问，所有假设机制目前尚未完全阐明，笔者认为沙格列汀对降低体重和促进脂质代谢的作用与其上调Nesfatin-1分泌有关。

Nesfatin-1广泛分布于下丘脑[1]及外周组织[10]。研究揭示，Nesfatin-1在调节胰岛素分泌、糖稳态及整体能量代谢方面发挥关键作用。Nesfatin-1能够改善葡萄糖诱导的胰岛素分泌、增加非依赖于蛋白激酶A及磷脂酶A2的L-型钙通道Ca2+内流，而改善胰岛素敏感性[11-12]。作为下丘脑的饱感分子，通过促肾上腺皮质释放因子-2受体依赖通路，Nesfatin-1能降低累积性及黑暗相进食[11]，该种饱感效应与黑皮素信号传导有关[6]，通过瘦素介导[13]。Nesfatin-1作为胃排空抑制因子，不仅能抑制胃排空，而且能降低胃收缩尤其是空腹状态下的周期性迁移运动[2，11]。Nesfatin-1还能够增加自发性体力活动、整体脂肪氧化及棕色脂肪组织肉碱棕榈酰转移酶-ⅠmRNA水平[11]，通过腺苷酸激活蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）与乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）通路刺激骨骼肌对自由脂肪酸的利用[14]。另外，Nesfatin-1能够上调小肠内分泌细胞STC-1细胞的前胰高糖素原mRNA/GLP-1和GIP mRNA/GIP分泌[15]。Nesfatin-1的上述作用有利于T2DM患者的体重降低，调节脂质及糖代谢。沙格列汀具有上调Nesfatin-1分泌的作用，无论治疗组还是控制组，与之前Nesfatin-1与健康肥胖儿童BMI标准误积分相关报道一样[16]，血清Nesfatin-1与BMI呈负相关。

关于T2DM患者的Nesfatin-1水平临床研究报道不一。既有报道T2DM患者Nesfatin-1[3]及胰岛NUCB2 mRNA[17]均降低，同时亦有报道称糖耐量受损及新诊断的T2DM患者血清Nesfatin-1升高[4]。本研究提示，无论在治疗组还是控制组，血清Nesfatin-1水平与HOMA-IR、HbA1c呈负相关，沙格列汀能上调Nesfatin-1分泌，有助于沙格列汀改善T2DM患者的血糖。

有研究表明，Nesfatin-1能够降低平滑肌硝普钠诱导的环磷酸鸟苷（cyclic guanosinc monophosphate，cGMP）产量，降低血管内皮细胞一氧化氮NO合成，从而升高血压[18]，导致高血压病患者的空腹Nesfatin-1水平升高，尤其是超重和肥胖人群，因此Nesfatin-1被认为是肥胖相关的高血压危险因素。本研究结果显示，血清Nesfatin-1水平与血压呈负相关。沙格列汀的降压作用可能与沙格列汀增加NO生物活性、促进NO释放、减轻炎症反应、裂解血管活性肽而降低外周血管张力、促进代谢以及增加左心室功能有关[19]。

DDP-4抑制剂对心血管的危险作用也一直存在争议。有研究发现，T2DM患者无论有无心血管疾病或心血管危险因素存在，都能很好地耐受沙格列汀，更为重要的是其基于肠促胰素的治疗对心血管危险因子提供益处，而并不增加主要心血管不良事件的发生[20]。尽管有研究认为，沙格列汀并不影响缺血事件的发生率，但是会增加心力衰竭住院率[21]。因此，对于有心血管疾病史的T2DM患者使用DPP-4抑制剂，有必要采取相应的措施，从而降低糖尿病患者因DPP-4治疗引发的心血管危险。

综合本研究结果，笔者认为沙格列汀能够上调T2DM患者Nesfatin-1分泌，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗及糖脂代谢，降低体重，调节血压。作为DPP-4抑制剂之一，沙格列汀除通过抑制DPP-4减少GLP-1分解降糖外，还可能通过上调Nesfatin-1分泌，对T2DM具有重要作用。尚未清楚的是，沙格列汀上调Nesfatin-1分泌是其直接作用的结果，还是与GLP-1降解减少有关。但针对STC-1细胞的研究表明，Nesfatin-1能增加GLP-1和GIP的分泌[22]。目前还需更多的研究去揭示DPP-4抑制剂上调Nesfatin-1分泌作用，以及Nesfatin-1改善T2DM患者各种代谢潜在的作用机制。

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（童颖丹编辑）

中图分类号：R 587.1

文献标识码：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.013

文章编号：1005-8982（2016）13-0068-07

收稿日期：2015-12-07

Effect of Saxagliptin on regulation of nesfatin-1 secretion and metabolism in type 2 diabetes mellitus patients

Kuan-lin Chen1，Tie-jun Zhuo2，Jian Wang3，Qing Mei4
（1.General Medicine Teaching and Research Section，Jiangsu Jiankang Vocational College，Nanjing，Jiangsu 211800，China；2.Jiangsu Provincial Geriatric Hospital，Nanjing，Jiangsu 210024，China；3.Honghua Health Center，Nanjing，Jiangsu 210001，China；4.Qinhong Health Center，Nanjing，Jiangsu 210006，China）

Abstract:Objective To investigate the effect of Saxagliptin on regulating nesfatin-1 secretion and metabolism by observing the levels of the nesfatin-1 and other parameters in type 2 diabetes mellitus（T2DM）patients before and after Saxagliptin treatment.Methods A total of 102 T2DW participants（M:F=48:54）were investigated.The 51 patients（M:F=24:27）in the treatment group were treated with oral glucoselowering drugs including Saxagliptin，the 51 patients（M:F=24:27）in the control group were treated with oral glucose-lowering agents excluding all DPP-4 inhibitors.Serum nesfatin-1，C-peptide，HOMA-β function，HOMA-IR，HbA1c，LDL-C，HDL-C，BMI and blood pressure at baseline and in 3，6 and 12 months of treatment were observed and compared.Results Saxagliptin significantly up-regulated nesfatin-1 secretion，increased serum C-peptide；improved HOMA-IR，HOMA-β function，glucose and lipid metabolisms；and reducedBMI and blood pressure.Simple linear regression analysis revealed that serum nesfatin-1 was positively correlated with HOMA-β function，C-peptide and HDL-C，while negatively correlated with the rest parameters. Conclusions Saxagliptin could up-regulate nesfatin-1 secretion，ameliorate islet β-cell's function and insulin resistance as well as the glucose and lipid metabolisms，lower BMI and blood pressure in patients with type 2 diabetes mellitus.As one of the DPP-4 inhibitors，Saxaglitin has the potential to play fundamental roles in type 2 diabetes mellitus by up-regulating nesfatin-1 secretion besides lowering glucose through inhibiting the degradation of GLP-1.

Keywords:Saxagliptin；nesfatin-1；type 2 diabetes mellitus；homeostasis model assessment-insulin resistance；HOMA-β function