氟比洛芬酯预处理对老年人全麻下全髋关节置换术后认知功能的影响

张传阳 张建欣 于剑锋 曹桂 林盖 殿秀

氟比洛芬酯预处理对老年人全麻下全髋关节置换术后认知功能的影响

张传阳 张建欣 于剑锋 曹桂 林盖 殿秀

目的探讨氟比洛芬酯预处理对老年人全麻下全髋关节置换术后认知功能的影响，分析血S100-β蛋白水平和术后认知功能的关系。方法择期全麻下行全髋关节置换术老年患者60例，采用随机数字表法将患者分为对照组(C组)和氟比洛芬酯预处理组(F组)各30例。于术前1 d(T0)、术后1 d(T1)、3 d(T2)和5 d(T3)抽取外周静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清S100-β蛋白浓度水平。记录手术时间、麻醉时间、术中麻醉药用量、失血量、补液量、术后VAS评分、术后48 h舒芬太尼总用药量、术后并发症和各时点MMSE评分情况，并评估患者术后认知功能的状况。结果T1、T2时点两组血S100-β浓度均高于T0时点，差异有统计学意义(P＜0.05)；T1、T2时点F组血清中血S100-β浓度水平比C组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。MMSE评分变化T0时点两组患者MMSE评分差异无统计学意义(P＞0.05)。T1～T2时点两组MMSE评分均低于T0时点，差异有统计学意义(P＜0.05)。F组T1、T2时点MMSE评分与C组比较升高(P＜0.05)。F组术后有5例发生POCD，发生率16.67%；对照组术后有11例发生POCD，发生率36.67%，F组POCD发生率低于C组。结论氟比洛芬酯预处理可以降低老年人术后S100-β蛋白的浓度水平和POCD的发生率；POCD的发生率与术后患者血浆S100-β蛋白的浓度成正相关。

氟比洛芬酯；预处理；老年；术后认知功能；S100-β蛋白

术后认知功能障碍(Postoperation cognitive dysfunction，POCD)是指患者在全身麻醉术后出现的中枢神经系统并发症，常见于老年术后患者，主要表现为焦虑、烦躁不安、人格改变、精神错乱、记忆受损等。POCD确切的发病机制尚不明确，可能是在神经系统老化的基础上，由麻醉、手术等外界因素诱发或加重的退行性改变，是多种因素的综合作用[1]，如何预防、治疗老年患者POCD的发生成为临床上迫切需要解决的课题，因此加强对POCD的研究具有重要的临床和社会价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经过医院医学伦理委员会批准同意并和患者签署知情同意书。选择2013-02—2014-03我院择期全麻下行全髋关节置换术患者60例，其中男性34例、女性26例，ASAⅠ～Ⅱ级，年龄65～75岁，体质量50～75 kg，体重指数(body mass index，BMI)22～30。所有入选患者肝、肾功能无异常；无严重视觉及听觉功能障碍；无哮喘等呼吸功能不全患者；无神经系统和精神疾病，无长期使用镇静剂或抗抑郁药史；无酗酒史或药物依赖史；术前简易精神状态量表(MMSE)评分＞24分。采用随机数字表法分为对照组(C组)和氟比洛芬酯预处理组(F组)，每组各30例。

1.2 方法所有患者术前常规禁食，术前未用药，入室后开放外周静脉，常规监测心率(HR)、血氧饱合度(SpO2)、心电图(ECG)、无创血压(NIBP)，行桡动脉穿刺置管监测有创血压(ABP)，右颈内静脉穿刺留置深静脉导管测中心静脉压力(CVP)。F组：麻醉诱导前静脉缓慢注射氟比洛芬酯1 mg/kg(注射时间不少于1 min)，C组：麻醉诱导前静脉缓慢注射脂肪乳5 mL(注射时间不少于1 min)。全凭静脉快速麻醉诱导方法：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，注射用苯磺顺阿曲库铵0.2 mg/kg，枸橼酸舒芬太尼注射液0.4 μg/kg。气管插管后连接麻醉呼吸机，采用容量控制通气，频率(f)＝12～15次/min，吸呼比值I∶E＝1∶1.5～1∶2，调整通气参数(6～8 mL/kg)，维持呼气末二氧化碳分压(PetCO2)35～45 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。气道峰值压力＜30 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)。全麻诱导气管插管后静脉微量泵持续静注盐酸右美托咪定，前15 min速度为0.5 μg/(kg·h)，15 min后改为0.3 μg/(kg·h)维持，术毕前30 min停用该药。术中异丙酚TCI浓度2～4 μg/(kg·h)、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·h)维持麻醉，间断静脉注射苯磺顺阿曲库铵5 mg维持肌松，通过调整静脉全麻药输注速率来控制麻醉深度，维持麻醉深度仪(AAI)数值20～30。术中心率、平均动脉压(MAP)维持术前基础水平的±20%。关闭手术切口时停止静脉麻醉用药。术后送麻醉后恢复室(PACU)，等患者Steward苏醒评分大于4分、生命体征平稳符合出PACU的标准之后，由麻醉医师送回病房。术后应用静脉电子镇痛泵(舒芬太尼注射液3 μg/kg＋盐酸格拉斯琼注射液3 mg＋生理盐水配制100 mL，速率2 mL/h，bolus 0.5 mL/次，锁定时间15 min)术后持续镇痛，由患者自己或者医护人员术后根据患者疼痛[要求视觉疼痛模拟评分(VAS)≤3]情况控制术后镇痛泵的开关和按压次数，观察术后呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应，对症处理相关并发症。排除术中术后发生明显低血压、低氧血症、严重贫血和感染等并发症患者。

1.3 观察指标分别于术前1 d(T0)、术后1 d(T1)、术后3 d(T2)及术后5 d(T3)时抽取外周静脉血样3 mL，室温下离心机离心(RCF：1 000 g，10 min)后取上清液置于－70℃低温冰箱保存，用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆S100-β蛋白浓度。分别于术前1 d(T0)、术后1 d(T1)、术后3 d(T2)及术后5 d(T3)采用MMSE评分评价认知功能，术后较术前1 d低2分以上为POCD判断标准之一[2]，记录POCD的发生情况。应用VAS评价患者疼痛评分。测试由另一名指定的麻醉医师完成。记录患者术前一般资料，如：年龄、体质量、手术时间、苏醒时间、术中各种静脉麻醉药用量、失血量、补液量、术后VAS评分、术后48 h舒芬太尼总用药量、术后并发症发生情况和各点患者MMSE评分情况。

1.4 统计分析采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料使用χ2检验或Fisher精确概率法。

2 结果

2.1 两组患者术前一般资料和手术时间、苏醒时间、术中失血量等各指标比较一般资料和手术时间、苏醒时间、术中失血量等各指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 两组患者一般资料及手术情况各指标比较(±s)

表1 两组患者一般资料及手术情况各指标比较(±s)

组别n年龄(岁)体质量(kg)手术时间(min)苏醒时间(min)失血量(mL)补液量(mL)C组3068.2±6.360.4±11.3121±2526±4368±581 135±258 F组3069.4±5.759.8±10.1126±2125±5375±561 043±273

2.2 两组患者T1、T2、T3的VAS评分两组患者T1、T2、T3的VAS评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)，F组术后48 h镇痛泵舒芬太尼注射液的总使用量比C组低，差异有统计学意义(P＜0.05，表2)。

表2 两组患者VAS评分、术后48 h舒芬太尼的总使用量比较(±s)

表2 两组患者VAS评分、术后48 h舒芬太尼的总使用量比较(±s)

注：和C组比较，*P＜0.05

组别n48 h舒芬太尼总用量(μg)VAS(T1)VAS(T2)VAS(T3)C组30157±412.1±0.32.4±0.71.3±0.2 F组30115±37*2.2±0.42.3±0.61.1±0.3

2.3 血S100-β蛋白浓度测定结果T1、T2时点两组血S100-β浓度均高于T0时点，差异有统计学意义(P＜0.05)；T1、T2时点F组血清中血S100-β浓度低于C组，差异有统计学意义(P＜0.05，表3，图1)。

表3 两组不同时点血浆S100-β蛋白浓度比较(pg/mL，±s)

表3 两组不同时点血浆S100-β蛋白浓度比较(pg/mL，±s)

注：与C组比较，*P＜0.05；与本组T0比较，#P＜0.05

组别nT0T1T2T3C组3078.13±10.89149.34±13.17#106.82±11.40#76.13±10.42 F组3077.25±11.25108.23±14.44*#84.56±12.58*#77.49±12.05

图1 两组不同时点血浆S100-β蛋白浓度

2.4 MMSE评分变化T0时点两组患者MMSE评分差异无统计学意义(P＞0.05)。T1、T2时点两组MMSE评分均低于T0时点，差异有统计学意义(P＜0.05)。F组T1、T2时点MMSE评分与C组比较升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。F组术后有5例发生POCD，发生率16.67%；对照组术后有11例发生POCD，发生率36.67%，F组POCD发生率低于C组(表4)。

表4 两组各时点MMSE评分及POCD发生率比较(±s)

表4 两组各时点MMSE评分及POCD发生率比较(±s)

注：与C组比较，*P＜0.05；与本组T0比较，#P＜0.05

组别nT0(分)T1(分)T2(分)T3(分)POCD例数[n(%)]C组3027.5±2.222.5±1.7#24.4±2.5#26.9±1.811(36.67)F组3027.4±2.524.7±1.3*#26.2±2.2*#27.8±1.95(16.67)

3 讨论

老年患者行全髋关节置换术，其创伤大、应激反应和炎性反应强烈，是POCD高发人群之一。目前认为老年患者全麻下全髋关节置换POCD的发生与以下方面有关：①术前患者基本状态和基础疾病，包括高龄、糖尿病、高血压、脑梗死等。②麻醉手术引起的创伤应激、炎症反应，术中不良事件(如低血压、缺氧等)，术中麻醉药物的用量和给药方式，术后麻醉药物残留等。③术后患者的疼痛刺激、精神紧张、睡眠障碍等相关并发症[3-4]。本研究选择全身麻醉下行全髋关节置换术的60例老年患者为研究对象，来观察术前氟比洛芬酯预处理对老年人全麻下全髋关节置换术后认知功能的影响。

氟比洛芬可以透过损伤渗漏的毛细血管网，选择性地作用在炎症组织部位和受损的血管周围，从而改变了药物在体内的分布，使药物具有炎性趋向性，可以靶向聚集在手术切口及炎症部位。用于术中镇痛，优点在于没有中枢性呼吸抑制作用，不影响患者的苏醒时间，而氟比洛芬酯预处理可以减轻术中患者机体的应激反应和炎性反应，调节患者内分泌和免疫应答[5]。氟比洛芬酯预处理可以通过超前镇痛机制和多模式镇痛效应来减少患者术中的炎症反应和应激反应，提高阿片类药物镇痛效应。陈岱莉等[6]的实验证明麻醉诱导前静脉注射氟比洛芬酯50 mg用于妇科腹腔镜手术,具有良好的镇痛效果,不良反应发生率低,不影响全麻苏醒时间,安全性高。本研究中术后各个时间点VAS评分F组与C组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但是F组术后48 h的舒芬太尼的使用总量低于C组，差异有统计学意义(P＜0.05)。说明氟比洛芬酯注射液预处理具有超前镇痛的作用，能够通过多模式镇痛，降低48 h的舒芬太尼总用量。有研究发现[7]，组织损伤前使用非甾体类消炎镇痛药，可以作用于感受器，抑制受损感受器的过度敏化，从而减少伤害性刺激对中枢神经系统的损害。氟比洛芬酯能够有效抑制术中手术创伤引起的应激反应，这可能是由于氟比洛芬酯与阿片类药物通过不同的作用位点产生协同作用，减轻了患者的应激反应。T1、T2时点F组POCD的发生率低于C组，这可能与氟比洛芬酯预处理降低患者术中的炎症反应，改善患者的免疫应答有关系；也可能与减少术后舒芬太尼的用量，改善术后镇痛模式减少患者因中枢疼痛敏化而至的中枢神经系统损伤有关，而中枢疼痛敏化而至的中枢神经系统损伤也可能导致或者加重了POCD的发生和发展。

S100-β蛋白主要存在于神经胶质细胞和雪旺细胞，正常生理状态下机体外周血中很难检测到，绝大部分作为钙受体结合蛋白存在于细胞浆中。在细胞结构构成、生长、能量代谢及细胞内细胞间信息传递方面发挥作用，在中枢神经系统主要影响神经胶质细胞的生长、繁殖、分化和维持钙稳态，并对学习、记忆等发挥重要作用[8]。只有当中枢神经系统细胞损伤时，S100-β蛋白从细胞液中渗出进入脑脊液(CSF)，再经受损的血脑屏障进入血液，因此检测血清S100-β蛋白水平可以作为脑损伤的诊断指标[9]。本研究结果显示，两组患者S100-β蛋白水平在术后1 d、3 d时升高，并于术后5 d降至术前水平，这说明手术和麻醉对患者S100-β蛋白浓度都有影响。但是F组的S100-β蛋白浓度在术后1 d、3 d低于C组，这可能与氟比洛芬酯预处理减少术后患者的应激反应、炎性反应，改善患者的免疫应答有关系；也可能通过改善镇痛模式减少患者因中枢疼痛敏化而至的中枢神经系统损伤，而过度的炎性反应和中枢神经系统损伤可能是导致患者术后患者S100-β蛋白浓度变化的主要因素。本研究F组30例患者中有5例(16.70%)在术后出现POCD，临床表现为精神不集中、焦虑不安、性格改变或者记忆受损等，并且MMSE评分较术前低于2分以上。而C组30例患者中有11例出现POCD，发生率为36.67%。这说明氟比洛芬酯预处理可以降低全髋关节置换术老年患者的POCD的发生率。两组患者的S100-β蛋白浓度在T1、T2时升高，其升高浓度时间同样是MMSE评分降低的时间，也常是POCD发生的时间段，同已有报道的POCD多以术后1～3 d发生相符合[10]。本研究提示，S100-β蛋白浓度和老年患者的POCD的发生率密切相关，其浓度水平越高POCD的发生率越高，S100-β蛋白可作为评估老年患者手术后发生POCD的重要指标。但是如何利用其更有效地早预防POCD的发生、监测POCD的进展、以及如何在围术期妥善处理，降低POCD的发生率，尚需进一步大量的基础研究和临床探索。

本研究设计中需要进一步完善和改进的方面：首先体现在POCD的判定指标方面，目前由于对POCD的发病机制还不完全明白，所以对于POCD的定义并没有严格的标准和明确的诊断标准。其次，POCD的诊断是基于对认知性能的测试，目前POCD临床研究中最常使用的方法是MMSE，绝大多数受试者，特别是受过高等教育的成年人进行MMSE评分测定时很容易得到满分30分，具有明显的封顶效应，很难检测到微弱的认知功能障碍。

综上所述，氟比洛芬酯预处理可以降低老年人术后S100-β蛋白的浓度水平，并且POCD的发生率与术后患者血浆S100-β蛋白的浓度成正相关。氟比洛芬酯预处理可以提高术后老年患者MMSE评分，改善术后老年患者近期的认知、记忆和交往能力，降低POCD的发生率。

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ObjectiveTo investigate the influence of pretreatment with Flurbiprofen Axetil on cognitive function of the aged people with total hip replacement arthroplasty under general anesthesia，and to analyze the relationship between blood S100-βprotein level and postoperative cognitive function.MethodsSixty aged patients undergoing total hip replacement arthroplasty under general anesthesia were randomly divided into control group(group C)and Flurbiprofen Axetil pretreatment group(group F)through the random number table with 30 cases in each group.Peripheral venous blood samples were collected on preoperative 1 d(T0)，postoperative 1 d(T1)，3 d(T2)and 5 d(T3)respectively.Enzyme linked immu-neosorbent assay(ELISA)method was adopted to determine the concentration level of blood S100-βprotein.The operation duration time，anesthesia time，intraoperative anesthetic dosage，blood loss，fluid infusion volume，postoperative VAS score，postoperative 48-hours total dosage of Sufentanil，postoperative complications and the MMSE scores at each time-point were recorded，and then the postoperative cognitive function of the patients was evaluated.ResultsThe concentration levels of blood S100-βprotein at T1and T2in both two groups were higher than that at T0，with differences of statistical significance(P＜0.05)；In group F，the concentration levels of blood S100-βprotein at T1and T2were lower than those in group C，with differences of statistical significance(P＜0.05).The MMSE score changes at T0in both groups showed no difference of statistical significance(P＞0.05).The MMSE scores at T1and T2in both groups were lower than that at T0，with differences of statistical significance(P＜0.05).The MMSE scores at T1and T2in group F increased compared with those in group C(P＜0.05).Five cases in group F showed POCD with the incidence rate of 16.67%，while 11 cases in group C showed POCD with the incidence rate of 36.67%，which meant the incidence rate of POCD in group F was lower than that in group C.ConclusionPretreatment with Flurbiprofen Axetil can reduce the postoperative concentration level of blood S100-βprotein and the incidence rate of POCD among the aged patients，and the incidence rate of POCD is in positive correlation to the concentration of blood plasma S100-βprotein of postoperative patients.

Flurbiprofen Axetil；Pretreatment；Aged；Postoperative cognitive function；S100-βprotein

2016-03-18)

1005-619X(2016)10-1086-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.10.035

255300解放军第148医院(张传阳，张建欣，曹桂林，盖殿秀)；261053潍坊医学院麻醉系(于剑锋)

张建欣