血管平滑肌增殖在血管重塑过程中的作用

谭元生，田梦影



血管平滑肌增殖在血管重塑过程中的作用

谭元生1，田梦影2

1.湖南中医药大学第一附属医院(长沙 410007)，E-mail：852340404@qq.com；2.湖南中医药大学

摘要：血管平滑肌细胞的增殖在血管重塑过程中有着重要的地位，而近年研究发现炎症因子通过参与一系列的炎症反应在血管平滑肌细胞的增殖过程起主要作用，进一步推动血管重塑的发展，参与心血管重塑的发生。

关键词：血管重塑；血管平滑肌；炎症反应；细胞增殖

心脑血管疾病威胁着人类健康，来自弗莱明翰心脏研究[1]的数据表明，年龄大于55岁的人群中，有90%将会罹患高血压，因此，心血管疾病成为一个巨大的公共卫生问题。心血管疾病及其并发症的严重程度是以血管结构和功能状况的改变为判断依据，许多基础临床研究表明，血管重塑在心脑血管疾病的发生发展中起到重要的作用。本文就血管重塑的概念，血管重塑与血管平滑肌的关系，炎症作用于血管平滑肌的机制进行简单综述。

1血管重塑的概念

1989 年Baumbach 和Heistard[2]首次提出血管重塑(vascular remodeling)这一概念，即在高血压的慢性过程中，脑动脉等血管结构出现重塑性改变，血管内径和外径均缩小，血管壁层厚度(M)和腔径大小(L)的比值(M/L)增加而血管壁横切面积不变的现象，也称

为狭义的重塑。1999 年Arribas 等[3]分别指出：广义的血管重塑现象的概念应有进一步扩展，即血管在生理过程(生长发育、衰老)和病理过程(如高血压、动脉粥样硬化等)，血管结构从一种状态向另一种状态的任何改变，可有管壁物质的增减。血管重塑作为病理性改变广泛存在于心血管疾病中，其复杂的病理过程仍值得深入研究探讨。

2血管重塑与血管平滑肌的关系

研究表明[4-5]血管重塑的病理过程中，以血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、向内膜下迁移以及细胞外基质的增殖是其中心环节，而内皮细胞结构和功能的损害及内皮功能障碍可能是其发生的始动环节。心血管疾病最初的病理性改变开始于血管壁压力及结构的改变。血流方向、速度等改变极易损伤血管壁内皮细胞，裸露的血管内皮细胞刺激白细胞分泌大量的细胞因子，如各种生长因子及炎症因子，这些细胞因子刺激成纤维细胞的增殖，使中膜平滑肌细胞(SMCs)迁移到血管内膜下，增生并分泌含锌的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及膜型基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)以及转移生长因子(TGF- p)等活性物质，进一步促进内皮细胞功能改变、血管内皮的炎性改变以及血管的重塑。

以高血压为例，研究显示[6-7]，高血压最先出现血管重塑改变是在血管内流动的单核细胞、巨噬细胞等有形成分变形和变性，在各种炎症因子的介导下，黏附和覆盖于血管内皮层上，进而嵌顿、楔入和移行于内膜下层。炎症因子对于血管平滑肌细胞刺激使其处于长期激活状态而变短，VSMC间的连接发生改变，互相“滑动”使正常数量的VSMC重新排列且顺序紊乱，可由3层变为4层或多层排列。而VSMC的增殖则是决定血管反应性和血管构型的重要因素，其增殖是高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病共同的细胞病理基础。心血管疾病的危险因素损伤血管内皮功能而导致一些细胞因子，特别是生长因子的表达，作用于VSMC膜受体，从而引起中膜胶原及弹性蛋白含量增高以及排列的紊乱，并启动多条细胞内信号转导通路，最终导致细胞核核内基因的表达而促使VSMC 的过分增殖。血管平滑肌的细胞外间质变性、增厚，终致血管中层厚度(M)增加，血管腔内径(L)缩短，M/L 比值增大，也就是血管重塑。由此得知在血管重塑的过程中血管中膜即血管平滑肌细胞的排列结构紊乱，细胞外间质的变形是引起血管重塑的关键性改变。

3炎症作用于血管平滑肌的机制

目前，已知多种生长因子、细胞因子、血管活性物质和细胞外基质(ECM)蛋白均可以促进血管平滑肌细胞表型转化和增殖(见表1)。

表1　与血管平滑肌细胞表型转化和增殖有关的物质

生长因子、细胞因子、血管活性物质和细胞外基质(ECM)蛋白作用于相应受体后所产生的效应，可由多条胞内信号途径转入细胞内并通过诱导细胞周期蛋白基因表达而启动细胞增殖过程，目前研究较多的与平滑肌细胞增殖有关的信号途径[8-10]主要有以下几条：NF-κB信号通路，JAK/STAT途径，Src-FAK-MAPK途径等。

增生在致炎因子、组织崩解产物或某些理化因子刺激下，炎症局部的巨噬细胞、内皮细胞和成纤维细胞可增生。在某些情况下局部的上皮细胞或实质细胞也可增生。正是这种增生反应使损伤组织得以修复。许多生长因子参与刺激间质和实质细胞的增生，其机制与再生和修复过程相似。

综上所述，心血管疾病的发生发展与血管重塑有着密切的联系。其中血管平滑肌细胞的增殖异常在血管重塑的发生发展过程中占有重要的地位，所以弄清血管重塑早期血管平滑肌增殖的病理机制，对于延缓血管重塑，抑制血管平滑肌细胞的异常增生对于心血管疾病的早期防治具有非常重要的意义。为临床治疗提供了新的思路和途径，从而达到治愈疾病的目的。

参考文献：

[1]Gohlke P，Lamberty V.Vascular remodeling in systemichy pretension[J].Am J Cardiol，1993，71(17)：2E-7E.

[2]Baumbach GL，Heistard DD.Remodeling of cerebral arterioles in chronmic hypertension[J].Hypertension，1989，13(6)：968-972.

[3]Arribas SM，Costa R，Salomone S，et al.Functional reduction and associated cellular rearrangement in SHRSP rat basilar arteries are affected by saltload and calciuman tagonist treatment [J].Cereb Blood Flow Metab，1999，19：517-527.

[4]李虹，白小涓.血管紧张素Ⅱ体外诱导血管内皮细胞衰老的机制研究[J].中国现代医学杂志，2007，17(1)：151-155.

[5]崔美芝，刘浩，李春艳.衰老动物模型的建立及评价[J].中国比较医学杂志，2006，16(2)：118-121.

[6]苏诚坚.高血压血管重塑发病机理及治疗对策[J].广东医学，1999，20(7)：485.

[7]Heagerty AM，Aalkjer C，Bund SJ，et al.Small artery structure in hypertension：dual processes of remodeling and growth[J].Hypertension，1993，21(4)：391.

[8]Guo F.STAT4 and the proliferation of artery smooth muscle cell in atherosclerosis[J].Exp Mol Pathol，2006，81(1)：15-22.

[9]Son DJ，Ha SJ，Song HS，et al.Melittin inhibits vascular smooth muscle cell proliferation through induction of apoptosis via suppression of nuclear factor-kappaB and Akt activation and enhancement of apoptotic protein expression[J].J Pharmacol Exp Ther，2006，317(2)：627-634.

[10]Jacob T，Ascher E，Alapat D，et al.Activation of p38MAPK signaling cascade in a VSMC injury model：role of p38MAPK inhibitors in limiting VSMC proliferation[J].Eur J Vasc Endovasc Surg，2005，29(5)：470-478.

(本文编辑郭怀印)

基金项目：湖南省科学技术厅科技计划重点基金项目(No.2013SK2025)；湖南省科技厅项目(No.2014SK305)；湖南省中医药管理局科技计划重点项目(No.201314)；湖南省中药粉体与创新药物研究省部共建国家重点实验室培育基地开放基金项目(No.ZYFT201407)

中图分类号：R329.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.016

文章编号：1672-1349(2016)11-1233-03

(收稿日期：2015-12-03)