青蒿素的历史现状和展望

主讲人：李国桥广州中医药大学首席教授、青蒿研究中心主任、国际知名疟疾防治专家



青蒿素的历史现状和展望

主讲人：李国桥
广州中医药大学首席教授、青蒿研究中心主任、国际知名疟疾防治专家

随着屠呦呦荣获诺贝尔奖的消息传来，“青蒿素”成为了2015年末中国最热门的高频词之一。那么青蒿素是什么呢？青蒿素就是一种对抗疟疾病的药，叫抗疟药。我们80年代已经开始出口青蒿素了，80年代以后青蒿素就取代了全世界的疟疾药，因为它毒性低，药效高，只要给药两个小时原虫就能被逐步消灭。

疟疾在我国南方叫发冷发热病或者发冷病，北方叫打摆子，是一种寄生虫传染病。这种寄生虫是一种会寄生到红细胞里的单细胞生物，对人体的伤害很大。

过去我们的海南岛、云南都有疟疾发生，所有热带、亚热带地区，造成的死亡率都非常高。如果是小孩，5岁以下，一得病三天就可能死亡。它对人类的危害比较大。

疟疾病在非洲最严重，其次是南亚、东南亚、拉丁美洲。目前受疟疾威胁的还有90多个国家，32亿人，接近全球人口的一半。

曲折的发现

为什么要研究青蒿素呢？1967年，越南的领导来到北京向我们的毛泽东主席请求，当时的越美战争中，越南部队因疟疾减员严重，很影响战斗力。他说如果中国能够帮助解决好抗疟药的问题，我们就能够成为战争的主导者。毛主席马上告诉周恩来，由周恩来总理在1967 年5月23号在北京召开了一个全国军民协作会议。当时是紧急援外的军事项目，需要保密，所以用代号“523”，就是为了解决抗疟药的项目。从1967年到1969年都是在摸索，有中药、化学药、西药等等。然后到1969年，北京中医研究院中药研究所开始接受这项任务。

实际上我们祖先早就有用青蒿治疗疟疾的历史记载，青蒿这支药在公元前就有了，湖南马王堆的出土文物就有青蒿的记载。《黄帝内经》里面也有青蒿的记载，但是当时的记载没有说治疗疟疾。一直到公元321年，葛洪写了本书叫《肘后备急方》，里面有一句话，“治寒热诸疟方：又方，青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”以后就有了青蒿丸、青蒿散、青蒿鳖甲煎。

1971年，北京中医研究院中药研究所的屠呦呦小组当时就开了一个先例，他们用乙醚提取青蒿，发现乙醚的青蒿提取物在动物身上效果很好。接着他们用乙醚提取物做片剂，到海南岛做实验，效果比较好，对大多数服药的病人有效。1972年3月，屠呦呦教授在南京会议上介绍他们的实验结果，立刻引起了领导的重视，不久，云南、山东也同时开展了这项工作。

屠呦呦小组用乙醚提取的效果不错，也证实了青蒿素在动物单体上是有效的。但是因为种种原因，他们没有再提取青蒿素，主要是因为北京青蒿的青蒿素含量非常低。但是到了1973年的云南、山东，因为那边青蒿素的含量很高，所以这两个省的药物研究所马上就提出了开展此项工作的申请。他们根据植物学的名称叫黄花蒿——青蒿大类里面的其中一个品种，认为黄花蒿是真正的药物品种，因此把提取出来的东西叫黄蒿素。到1973年，因为还是没有办法证明它的临床有效，所以1974年云南的黄蒿研究就交给我们广州中医药大学。1974年9～10月，我带领的小型抢救组，当时在云南的中越边界抢救脑急热，全国“523”办公室的领导也到现场检查工作，了解黄蒿素的具体表现，11月初开始临床实验，结果就在这期间的临床实验里面证明了黄蒿素的效果非常惊人。

艰难的推广

当时我们跋山涉水到边远的山区寻找老型的病人做临床实验，就在云南办学习班，推广黄蒿素治疗老型的疟疾。1974年我们一共做了14例，都治好了。杀虫的速度，治疗的效果，远远超过奎宁。所以广东“523”办公室马上让我们回到广东，2月份我回到广州写了一份报告给广东“523”办公室，由他们上交北京。报告刚刚递交上去，3月份马上召开全国“523”办公室主任会议，4月份召开全国的会议推广青蒿治疗疟疾的问题，可见当时的行动是很快的。从1975年开始，4月的成都会议以后，全国12个省市和部队，几十个单位一起分成药理、毒理、化学结构等等部分，进行一系列的分工、攻关。我们1975年回到海南岛，就在海南南部八个县市的县市医院进行大协同会战，用黄蒿素抢救老型病人，一共抢救了36例，治愈率达到91.7%，这为青蒿素的研究打下了一个非常坚实的基础。

到1975年底就有注射剂了，全国“523”组又组织了13个人的团到柬埔寨，叫作“疟疾防治考察团”，还没有过春节就飞到柬埔寨。我们一共待了6个月，哪里发病最多死人最多，就到哪一个城市抢救，一般十天两个礼拜。我们把带去的药交给他们，教他们自然用，也培训、讲课，再到下一个地方去，就像救火队一样。在柬埔寨连续抢救的14个老型病人全部活了过来，这是青蒿素转战国外的第一站。青蒿素就是在这个时候，在国外首先使用的。所以1975年我们国家全国大协作，到了1978年全国鉴定会议才统一名称叫青蒿素。

以今日眼光看，这是一个近似荒唐的“提议”，我们的知识产权，凭什么要全面介绍给你？但在那时，这样的“提议”被急于获得世界承认而对知识产权认识不足的有关部门同意了。

第二个国家是越南。本来青蒿素研究是为了越南，但是后来中越关系出了问题，所以就没有为越南所用。在1992年中国和越南恢复关系之前，越南的疟疾一年死亡5000多人。1991年，胡志明市的一个医院邀请我过去，希望能帮助抢救疟疾病人。胡志明市的医院是越南最大的医院，疟疾重病房有40个床位，每天都死一个两个。当时中越关系还没有恢复，我们只能自己把药物带过去，那个医院的死亡率就从原来的30%降到了10%以下。然后两年以后青蒿素就全部取代了奎宁。原来小卖铺都是奎宁，两年以后就都是青蒿素了。

抗疟也是欧美庞大科研机构多少年来一直头疼的问题，中国人用一种普通的小草就给解决了！1980年12月5日，世界卫生组织总干事马勒博士，写信给中国有关部门，“提议”在中国举行一个会议，请中国医药学家向世卫组织指派的6名西方医药专家，介绍研发青蒿素的全面情况，并对介绍人员的身份提出具体要求，从而为“探讨疟疾化疗科学工作小组帮助中国进一步发展这些化合物的可能方式”。以今日眼光看，这是一个近似荒唐的“提议”，我们的知识产权，凭什么要全面介绍给你？但在那时，这样的“提议”被急于获得世界承认而对知识产权认识不足的有关部门同意了。

1981年10月，国际会议“青蒿素专题报告会”在北京举行。屠呦呦被指定为首席报告人，并被要求将最实质性的内容和盘托出。在座的6名医药专家里，凯菲尔德上校是美国某陆军研究院实验治疗学主任，越战时他也在苦苦地研发着抗疟新药，但无结果。这样，中国人自己发明的青蒿素，就在毫无保护的状况下流失了。然而奇怪的是，青蒿素的秘密无偿地提供给全世界，西方一向以竞争见长的制药业反应却很迟钝，似乎并没把这一抗疟的新药放进眼里。究其原因，大概一是因为西方医药界向来漠视中草药；二是投资新药，势必就要淘汰旧药，旧药的开发经费奖金数十亿，某些旧药对某些疟疾仍有一定的疗效；三是感染疟疾的人群几乎全是贫穷地区的人民，购买力极低，以利润为本的资本主义企业不愿做穷人的生意。因此，在疟疾肆虐的非洲等贫穷地区，已经公开的青蒿素却依然没能得到推广应用。

其实，欧洲一些聪明的药商早已开始悄然行动。比如瑞士一家制药公司与中国有关部门合作，早在上世纪90年代末期，就在北京郊区建厂，在青蒿素的基础上生产出抗疟的复方本芴醇，然后在40多个国家申请了专利。法国的一家药厂也与中国某单位合作，生产出青蒿素衍生物药品，然后出口。

遗憾的现状和曙光的前景

目前青蒿素的问题在哪里？青蒿素相关的制药企业，国内有昆明制药，还有广东新南和华立药业，这两个是我们研发的。国外有瑞士诺华，现在销售量最大的是他们。韩国的公司是最近这一两年才出现的。还有其它两个不怎么行了，多国联合生产和用药。广东新南成本是最便宜的，这是最大的优势。

目前全球销量诺华大于50%，印度占20%到30%，中国小于15%。用于抢救病人的注射剂，还是以我们生产为主，在桂林和昆明，我们成为了青蒿素原料的出口国。我们发明了东西，却变成了原料出口国，我们是很不甘心的。

世界卫生组织2015年的疟疾报告显示，它的发病2000年是2.6亿，2015年是2.14亿，15年下降18.3%，死亡人数下降47.8%，逐年下降才1.3%。

如果要再三四十年消灭疟疾，不要说现在才1.3%，就算每年5%，到三十年后还有4593万病人。就算每年下降30%，三十年以后还有4800人。下降速度要到40%，才能下降到基本上消灭疟疾。这个不容易，所以我认为应该采取措施快速消灭源虫。

在柬埔寨的实验证明，我们用四个月就可以使它下降90%。就是靠消灭传染源，人的身上没有虫就不会有病了。

早在2003年我们就考虑过去传统的控制蚊媒，但是效果太慢。所以我们从2003年开始重视消灭源虫，第一个是全民服药，第二个是PCR查灭源，第三个是早诊断早治疗，就可以快速消灭疟疾。

2003年我们在柬埔寨培训村卫生员，他们一般是初中毕业的水平，最多是高中水平，但推广不过半年当地的发病率就下降了95%。在非洲的一个3.6万人的小岛上，我们重复了柬埔寨的操作。在那里要消灭疟疾必须总统亲自抓，我们培训抗疟员挨家挨户送药，确保服药率95%，这样的效果才能好。3.6万人的岛，红色岛服药，蓝色岛不服药，两者进行对照。每逢雨季，对照岛指标都上去了，但是实验岛就不会。这说明了消灭传染源的重要性。

过去海南岛280万人，消灭疟疾花了六十年。现在非洲有1000万人的国家地区，两到三年就可以消灭。过去七十多年解决不了的问题，现在靠PCR生物技术，查源灭源就可以实现。

所以我们都在探讨怎么样扭转青蒿素原料供应国的局面。青蒿素+PCR查源灭源在我国是领先的，关键是政府主管部门要组织青蒿科技、生产条件优越的几个单位协同攻关，几年就能扭转局面。困难是有的，但是面对困难我们可以去克服。

（本文系李国桥在杭州市科协、杭州市科技工作者服务中心、市委党刊《杭州》杂志社联合主办的第102期“杭州科学大讲堂”上的演讲，文中观点不代表本刊立场）