选择性COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂治疗骨性关节炎安全性的Meta分析

田宏涛谢生虎 张广厚（甘肃省镇原县第一人民医院骨科，甘肃 庆阳 744500）



选择性COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂治疗骨性关节炎安全性的Meta分析

田宏涛*谢生虎 张广厚
（甘肃省镇原县第一人民医院骨科，甘肃 庆阳 744500）

【摘要】目的 系统评价选择性COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂治疗骨性关节炎的安全性。方法 临床试验注册平台和相关学位论文及会议论文数据库，并追踪纳入文献的参考文献，提取相关数据。从6个方面的影响因素对纳入研究进行方法学质量评价，并进行异质性检验，合并效应量。结果 口服选择性COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制治疗骨性关节炎在上消化道不良事件(比值比为0.61， 95%可信区间为0.34-1.09)，胃肠道症状(比值比为1.10， 95%可信区间为0.88-1.39)差异无统计学意义。结论 目前证据表明与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂相比，选择性COX-2抑制剂并不能降低上消化道事件及胃肠道症状的发生。临床医师在选择用药治疗骨性关节炎时应结合患者意愿，并仔细考虑和权衡胃肠道事件的风险作出选择。

【关键词】选择性COX-2抑制剂；非甾体抗炎药；Meta分析；上消化道不良事件；骨性关节炎

骨性关节炎是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病。非甾体抗炎药是控制骨性关节炎相关症状的主要治疗药物。非甾体类抗炎药分为非选择性非甾体抗炎药与选择性COX-2抑制剂。部分临床试验提示，给予非选择性非甾体抗炎药的患者上消化道事件显著增加，与未给予非甾体抗炎药的对照组相比，上消化道事件如溃疡出血发生率高出2～5倍[1]。为减少非选择性非甾体抗炎药带来的消化道风险，有学者建议服用质子泵抑制剂。适量的质子泵抑制剂，不仅减少溃疡的复发，也可以防止急性溃疡患者发展为慢性患者[2]。

目前对于非选择性非甾体抗炎药及选择性COX-2抑制剂治疗骨性关节炎的疗效，系统评价显示疗效差异无统计学意义，但对于安全性的争议较大[3]。本研究利用Meta分析的方法，分析COX-2抑制剂或非选择性非甾体抗炎联合质子泵抑制剂在治疗骨性关节炎过程中，对于可能出现的不良反应进行分析，做出安全性评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准。①研究设计：纳入研究均为随机对照试验，对盲法不做限制。②干预措施：试验组和对照组分别给予COX-2或非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂。③研究对象：a.18岁以上，诊断为骨性关节炎，性别种族不限；b.患者愿意口服非甾体抗炎药；c.服药时间为12周及以上；d.患者无胃溃疡及胃溃疡出血病史；e.患者经检测幽门螺杆菌阴性。④结局指标包含：a.主要结局指标：上消化道不良事件。b.次要结局指标：胃肠道症状。

1.2 排除标准：①非骨性关节炎患者；②妊娠哺乳期妇女；③对非甾体抗炎药物或质子泵抑制剂过敏患者。

1.3 文献检索以“非甾体抗炎药、美洛昔康、质子泵抑制剂等临床随机对照试验”检索每个数据库建库～2014年10月20日。同时，补充检索我国随机对照试验数据库，以获取未发现的相关研究。

1.4 质量评估与数据提取：采用考克兰手册推荐的质量评价方法评价纳入RCTs的方法学质量。

1.5 统计学方法：利用考克兰协作网提供的免费RevMan 5.0软件实施meta分析，P＜0.05具有统计学差异。

2 结 果

2.1 文献检索结果：按预先制定好的数据库检索策略实施检索，初步查找20篇相关研究，阅读研究的题名和摘要排除5篇，筛选出15篇，调取全文，进一步排除重复报道1篇，综述2篇，再排除干预措施及受试对象不符的6篇，最终纳入6个随机对照试验。

2.2 纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究基本特征表

2.3 纳入研究的方法学质量评价：纳入研究描述为使用了随机、双盲，也描述了恰当的分配隐藏和盲法。随机方法均采用计算机产生随机序列，纳入的RCTs均对患者及结果评价人员施盲，不完整结果报告及选择性报告均为不清楚，其他来源偏倚不清楚。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 上消化道不良事件：6个研究比较了COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂的上消化道不良事件。同质性检验显示存在异质性（I2=79%，P=0.00）。采用随机模型实施Meta分析，合并结果提示两组在上消化道事件发生率方面无统计学差异（OR=0.61，95%CI：0.34-1.09）。

2.4.2 胃肠道症状：5个RCT比较了COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂后出现的胃肠道症状。纳入RCTs间统计学异质性中等（I2=58%，P=0.05），采用随机模型实施Meta分析，合并结果提示两组在胃肠道症状方面无统计学差异（OR=1.10，95%CI：0.88-1.29）。

3 讨 论

骨性关节炎的治疗目前仍以保守治疗为主，NSAIDs是治疗骨性关节炎常规同时也是经典的药物。非甾体抗炎药主要分为非选择性非甾体抗炎药及选择性COX-2抑制剂。非选择性非甾体抗炎药会引发诸多不良反应，主要为胃肠道损害。特异性COX-2抑制剂在发挥治疗作用时，胃肠道不良反应有所降低。为减少服用非甾体抗炎药产生的胃肠道不良反应，口服非甾体抗炎药的策略有两个，服用选择性COX-2抑制剂或服用非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂。本Meta分析主要关注消化道不良事件。本研究显示在溃疡、复发性溃疡、溃疡性出血不良事件发生上，选择性COX-2抑制剂与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂相比差异无统计学意义。结果显示，在胃肠道症状，两组之间差异无统计学意义。

本篇Meta分析共纳入6个研究，均为随机对照试验，有明确的纳入标准及排除标准。被纳入的RCTs都详细描述了具体的随机分配方法，报道了分配隐藏，盲法（双盲，患者及评价者）。5个随机对照试验详细的描述了基线资料，包括性别，年龄，研究时限。所有的随机对照试验均采用了意向性分析。所有纳入的研究对方法学部分进行了详细描述，大大降低了选择性偏倚的风险。

本文对两种用药案发生的上消化道不良事件和胃肠道症状进行了比较，Meta分析结果为差异无统计学意义。证据表明与非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂相比，应用COX-2抑制剂并不能降低上消化道事件，胃肠道症状的发生。在选择用药治疗骨性关节炎时应考虑胃肠道疾病的风险，以便做出非选择性非甾体抗炎联合质子泵抑制剂或单独应用COX-2抑制剂的选择。后续研究应当关注以患者为中心的全消化道的不良反应。尤其是对于由服用非甾体抗炎药导致的下消化道不良反应进行研究。

综上所述，应用选择性COX-2抑制剂治疗骨性关节炎，出现的不良反应并不比服用非选择性非甾体抗炎药联合质子泵抑制剂更具优势。临床医师应根据患者意愿，并权衡胃肠道，做出用药方案选择。

参考文献

[1] Leone S,Ottani A,Bertolini A.Dual acting anti-inflammatory drugs[J].Curr Top Med Chem,2007,7(3): 265-275.

[2] Laine L.Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs–nice or necessary[J].Rev Gastroenterol Disord,2004,4(Suppl 4):33-41.

[3] Schnitzer TJ.Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain[J].Clin Rheumatol,2006,25(Suppl 1): 22-29.

中图分类号：R684.3

文献标识码：B

文章编号：1671-8194（2016）11-0180-02

*通讯作者：E-mail： tht0219@163.com