降糖治疗对糖尿病患者血管病并发症的影响研究

刘丽

[摘要] 关于强化血糖控制与糖尿病血管并发症的关系已有大量的临床研究，研究结果显示，强化血糖控制对微血管病变具有肯定意义，但能否改善大血管病变尚不明了。因此，我们就强化降糖治疗对糖尿病微血管并发症和大血管并发症的影响及其可能机理进行阐述。

[关键词] 降糖；糖尿病；血管病；并发症；研究

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）03（a）-0195-02

1 糖尿病大血管并发症

冠状动脉疾病、外周血管疾病及脑梗死或脑出血是公认的糖尿病大血管并发症。患有2型糖尿病的人群，大血管并发症的发生比非糖尿病人群高2～4倍，因此，预防或者减少糖尿病大血管并发症的发生显得尤为重要。而大血管病变的发生是否与血糖水平相关，强化血糖控制能否降低大血管并发症的发生率尚存在争议[1-2]。

1.1 强化血糖控制对大血管病变的影响

UKPDS研究对新发2型糖尿病患者进行为期10年的随访，经3个月饮食治疗后，患者被随机分配入组。除肥胖患者被随机分配使用二甲双胍治疗外，其他患者被随机接受常规治疗和强化治疗，强化治疗组将糖化血蛋白（HbA1c）降至7.0%；该研究的目的是探讨强化血糖控制是否能够降低2型糖尿病患者大血管及微血管并发症的发生率。结果显示，强化血糖控制未减少心血管并发症的发生，口服二甲双胍控制血糖组的心血管事件是减少的。但该研究在结束干预试验后，对所有生存患者进行后续试验观察，在10年随访期间，磺脲药或胰岛素组和二甲双胍组的任何与糖尿病相关的终点事件的发生危险均下降。后续试验表明，尽管强化治疗组和常规治疗组之间的HbA1c水平差异逐渐消失，但是强化血糖控制组的心肌梗死和全因死亡率是降低的，强化治疗的益处还是存在的，即所谓遗留效应，且糖尿病控制与并发症研究（DCCT）的后续观察数据也支持遗留效应。因此，早期控制血糖达标能使2型糖尿病患者长期获益。

1.2 不同影响结果的可能机理

UGPD是最早研究强化降糖与糖尿病血管并发症关系的临床研究，但其结果并不支持强化血糖治疗可减少心血管事件的发生率，该研究对血管病变不利的结果或许是由于药物的作用，一代磺脲类降糖药物可能与心血管疾病增加有关，且具有剂量依赖性，而苯乙双胍会引起血压水平的增高和心率的增加。

低血糖也可能是糖尿病患者死亡率增加的一个原因，ACCORD研究的强化血糖控制组将HbA1c控制为<6%的水平，强化降糖组中有15.9%的患者发生过至少1次需要治疗的低血糖事件，而标准降糖组仅有5%的患者发生；需要药物支持的低血糖发生率分别是10.3%和3.4%。严重的低血糖事件在VADT研究中发生的频率也较高，同时可以预测心血管疾病死亡。有研究分析显示，在ADVANCE研究中，严重低血糖事件与研究的不利结果有关。且未意识到的低血糖也可能是心血管和全因死亡率增加的一个原因，过低的血糖对那些有血管疾病、代谢紊乱等基础疾病的糖尿病人群来说，可能会增加其风险。

糖尿病合并高血压也是心血管疾病发生的危险因素。有研究表明，对于老年2型糖尿病患者，年龄、高血压是大血管病变的独立危险因素，积极控制血压可能对减少其临床大血管事件的发生有重要意义[3-4]。UKPDS38研究揭示了患有糖尿病高血压患者的严格降压治疗与常规降压治疗的长期效果，该研究平均随访8年，严格控制血压可使任何糖尿病相关的终点事件危险降低24%，糖尿病相关死亡危险下降32%。ADVANCE研究经过平均4.3年的随访，标准降压治疗加用小剂量固定复方制剂（培哚普利或吲达帕胺）组与加用安慰剂组比较，收缩压和舒张压分别净下降5.6 mmHg和2.2 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），培哚普利或吲达帕胺组总死亡率下降14%，心血管疾病死亡率下降18%，总冠心病事件减少14%，主要联合终点（大血管加微血管事件）减少9%。严格控制血压可以预防2型糖尿病大血管事件的发生，但是血压控制过低可能是有害的，在ACCORD研究中，收缩压<120 mmHg的患者发生严重不良反应的危险是收缩压>130 mmHg的患者的3倍。而且，INVEST和ONTARGT研究显示，控制收缩压≤120 mmHg能明显减少脑出血或脑梗死的发生率，但却伴随心肌梗死发生的增加。

2 糖尿病微血管并发症

糖尿病微血管病变是糖尿病视网膜病变、肾脏病变以及各种周围神经病变的主要原因。在美国和其他西方国家，过去的20年糖尿病已经成为终末肾衰竭的主要原因。大量有关糖尿病及其并发症的临床研究表明，高血糖与糖尿病微血管并发症有显著相关性；调整其他危险因素后，糖化血红蛋白每增加1%则发生视网膜病变或肾衰竭危险性增加37%，因此强化血糖控制对于糖尿病微血管病变的发生具有重要意义。

2.1 强化血糖控制对微血管并发症的影响

UKPDS将强化血糖控制组HbA1c降至7.0%，微血管并发症的发生率降低25%；HbA1c每下降1%，微血管并发症的危险性减少37%；且在UKPDS后续观察研究中，强化血糖控制对微血管并发症的影响仍存在。VADT研究显示，强化血糖治疗对减少尿蛋白的排泄和减缓微量白蛋白尿的进展有统计学意义，但对于微血管并发症的发生率无明显减少。ACCORD研究结果显示，强化血糖控制延缓微量白蛋白尿的进展，降低大量蛋白尿的发生；但对糖尿病视网膜病变和周围神经病变的发生率差异无统计学意义。ADVANCE研究随访观察5年显示，强化降糖组和标准降糖组比较，强化血糖控制能够降低主要微血管并发症的发生，且主要减少肾脏病变的发生。因此，控制2型糖尿病患者的血糖水平是降低微血管并发症发生的重要、有效地干预措施。

2.2 影响结果的可能机理

首先，降低血压是微血管并发症减少的可能原因，收缩压>160 mmHg的患者微血管并发症发生率是收缩压<120 mmHg患者的2倍。与1型糖尿病比较，高血压可能是2型糖尿病的早期特征，可能会加速肾脏病变的进展。UKPDS研究将强化血压控制组的血压控制在平均144/82 mmHg，而常规组平均为154/87 mmHg；平均随访8年，严格降压治疗组较常规降压治疗组收缩压每下降10 mmHg，糖尿病性微血管并发症均可下降10%以上，且对糖尿病性视网膜病变有保护作用。ADVANCE研究经过平均4.3年的随访，标准降压治疗加用小剂量固定复方制剂（培哚普利或吲达帕胺）组与加用安慰剂组比较，结果显示，培哚普利或吲达帕胺可减少糖尿病患者肾脏疾病发生的风险。其次，各临床研究中用于降压的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）可以减轻糖尿病性肾脏病变的进展。再次，在随访过程中患者接受激光凝聚术也可能是微血管并发症减少的原因之一。

3 临床指导意义

UKPDS研究表明，控制HbA1c在正常水平短期内并不能减少心血管事件的发生；因此早期持续的血糖控制是减少心血管事件的关键。ACCORD、ADVANCE和VADT表明，对于有心血管或其危险因素的患者，应将其血糖水平控制在一个适中的水平；而对于某些糖尿病人群如患病时间短，且有或无心血管并发症的患者来说，强化血糖控制可能对其有益。因此，对于患糖尿病时间长、有严重低血糖事件史、有心血管基础疾病等危险因素的患者应将其HbA1c控制在7%～8%；而对于患病时间短、无心血管疾病的患者将其HbA1c控制在7%以下可能对心血管有益。在临床上我们应该考虑糖尿病病程、严重低血糖史、年龄、动脉粥样硬化的程度、是否存在心血管疾病危险因素等方面决定血糖控制的目标值；并尽早、个体化地干预血管病变的可能危险因素。2型糖尿病是一种复杂的代谢性疾病，大多数除有血糖增高以外，还有胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱以及肥胖等特征，且均为血管病变的危险因素。尽管许多研究关注于强化血糖控制对大血管并发症和微血管并发症的影响，且结果显示强化血糖控制对微血管有益而大血管事件的发生率并未降低，这预示着高血糖并不是发生血管病变的唯一危险因素，因此单一控制某一个因素并不能减少心血管事件的发生。对2型糖尿病患者，除将血糖控制在适当水平外，降低血脂、血压水平，调整饮食，体育锻炼，控制体质量、戒烟也均是预防糖尿病患者血管并发症发生的重要因素。

[参考文献]

[1] 陈伟红.血清腺苷脱氨酶在肝病诊断中的临床价值研究[J].检验医学与临床，2012（8）：983-984.

[2] 王晨秀.糖化血红蛋白用于诊断2型糖尿病及糖尿病前期的临床研究[J].天津医药，2012（5）：443-445.

[3] 张震.糖化血红蛋白在筛查和诊断糖尿病中的价值研究[J].中国全科医学，2013（18）：1590-1592.

[4] 李君.51例糖尿病并发症临床分析[J].江苏大学学报：医学版，2003（4）：61-62.

（收稿日期：2015-12-07）