科技：抗癌之路，一场和新药的赛跑

曹玲

在癌症中，肺癌患者数量全球第一。近年来针对肺癌的新药迭出，大大延长了患者的生存时间。面对新药，求而不得的癌症患者，都在用各自的方式为生命做最后的努力。

2000年7月25日，在美国华特里德陆军医学中心接受治疗的一位肺癌患者，仍然坚持每天早上弹奏钢琴

诊断

2011年7月20日，段先生的母亲被确诊为肺癌晚期，已经转移到骨头和脑。之前她一直腿疼，以为是走路过多所致，再加上以往患有骨质增生，并没有及时就医。再后来，肺也开始不舒服。县医院的诊断结果是肺结核，治疗了两个月之后疼痛益发严重。去省城检查，山西医科大学第一附属医院的诊断结果是肺癌。

医生和段先生谈话，说她母亲还能活三个月到半年时间。因肺癌早期无明显症状和特异性，导致很多人发现时已是中晚期。以往，晚期肺癌患者的中位生存期（表示只有50%的个体可以活过这个时间）只有14个月。亲戚朋友都劝他不要治了，不仅没用，还花钱找罪受。

“扪心自问，生我养我的人，能不给她治吗？”段先生毅然陪同母亲迈进了与癌症抗争的道路。

医生推荐先做化疗，一共8次。4次之后，母亲的身体状况一日不如一日，总是感冒、咳嗽，肿瘤的大小却没发生太多变化。他决定终止化疗，担心在癌细胞大举进攻之前，化疗药物更早地将62岁的母亲击垮。

之后，他在网上得知还有靶向药物可用，便让母亲在医院抽血做了基因检测，血液样本被送到了上海一家检测公司。

很多靶向药物在使用之前都需要做基因检测，因为癌症产生的原因是基因突变，靶向抗癌药所攻击的就是有特定突变的靶点。并非每个患者体内都有这样的突变，所以用药前进行基因检测，可以决定病人能否从靶向药物中获益。

基因检测一般需要穿刺获取肿瘤组织的样本，段先生的母亲在确诊时已经进行了一次穿刺，她不想再做第二次。穿刺是一个小手术，但是需要局部麻醉，再加上晚期肿瘤多处于破裂出血的高危状态，她还要冒着胸腔出血的风险。再三考虑之下，他们选择通过血液进行基因检测。

癌细胞在破裂和死亡时，会释放出循环肿瘤DNA（ctDNA），循环肿瘤DNA是飘浮在血液中的基因组片段。细胞残骸一般由人体清道夫，比如巨噬细胞等进行清除，当肿瘤很大、细胞增殖很快时，清道夫细胞就应付不过来了。对血液中的肿瘤DNA进行检测和测序被称为“液体活检”，可以帮助人们通过血液得到全面的癌症信息，

“组织和液体活检的‘吻合度极大取决于病人的分期以及是否接受过治疗。在晚期初诊病人（吻合度最高的人群）里，准确率可以达到90%以上。但是真实情况下，因为很多病人都是治疗后、病情进展后才来做液体活检的，所以敏感性就没那么高。”基因检测公司、广州燃石医学首席技术官揣少坤博士说。

“准确来讲，肿瘤中目前没有任何一种血液检测可以完全代替组织活检。对于初诊病人来说，组织活检依然是金标准。大量的数据显示，只有初诊的时候已是晚期，至少是中期，血液检测的敏感性才能接近组织检测的敏感性。对于早中期的病人来说，绝大多数血检的敏感性相对来说比组织检测稍低。”

突变

20天后，段先生拿到了检测结果：EGFR（表皮生长因子受体）21外显子突变，这个结果给他们带来了希望。

肺癌患者根据细胞形态分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，约85%的患者都是非小细胞肺癌，EGFR21外显子突变是非小细胞肺癌中常见的一种突变。虽然每种癌症突变的数都有几十甚至几千种，但是通常有一个或者少数几个主要突变对肿瘤生长起着重要作用，能够控制病情的发展，被称为驱动基因。肺癌中最常见的驱动基因有三个，EGFR、KRAS和ALK突变。针对EGFR和ALK突变，近年来制药公司开发出了多个疗效不错的靶向药物，但是对于KRAS突变还没有取得太好的进展。

EGFR的中文名称叫做“表皮生长因子受体”，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，对表皮的生长非常重要，如果没有EGFR信号，皮肤受伤后就无法正常愈合。通常情况下，EGFR的作用时间很短，一旦使命完成就会被关闭。如果它由于各种原因产生突变，无法关闭，就开始无休止地刺激细胞生长，最终导致肺癌发生。

EGFR突变在不同人种中存在的比例有很大差别，白种人肺癌患者中发生率约为10%，亚裔人群约30%～40%。研究人员总结了肺癌中有EGFR突变的主流人群的特征：亚裔、女性、中年、无吸烟史、非小细胞肺腺癌。至于为什么这样一个人群有着相对较高的EGFR突变，广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙说：“没有人能解释这是什么原因引起来的。我们推测，中国人的EGFR基因可能是一个比较脆弱的基因，容易受到外界因素的影响。”

EGFR突变并非一种，有几十种亚型，其中最重要的EGFR突变包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。所谓L858R突变，也就是21外显子编码的第858个氨基酸产生了突变。

如果有这两种突变中的一种，就可以使用第一代EGFR靶向药物，其中最著名的药是阿斯利康制药公司的易瑞沙和罗氏制药的特罗凯，除此之外，还有国产靶向药物凯美纳。相比化疗来说，靶向药物的副作用小得多，主要是皮疹、腹泻、没有食欲等。

2012年12月25日，他们在医生的建议下开始服用易瑞沙，当时的价格是1.4万元一个月，对于工薪阶层来说根本吃不起。无奈之下，段先生选择了印度版的仿制药，价钱只是易瑞沙的二十分之一。服易瑞沙的前三个月，肿瘤缩小很明显，第四个月开始耐药，比他们的心理预期要快得多。

2013年5月5日，段先生开始让母亲服用特罗凯，或许是因为两种药物打击的靶点一致，吃了一个月也没有效果，母亲进入了对第一代靶向药物的耐药阶段。

服用第一代靶向药物的患者，很多人会在一年左右出现耐药性，癌细胞卷土重来，重新攻击病人的身体。

耐药

“研究人员对耐药的人群进行基因检测，发现这些原来突变的病人又产生了新的T790M突变，这个突变一旦出现就会对易瑞沙产生耐药，大概有60%的人会出现耐药。”吴一龙说。所谓的T790M突变，意思是EGFR蛋白的第790个氨基酸由T变成了M，导致第一代EGFR-TKI药物无法再有效攻击EGFR蛋白。癌细胞对药物产生耐药性，就像细菌对抗生素产生耐药性一样，都是细胞进化出了新的基因和功能，躲避药物对它的袭击。

2012年6月7日，段先生把靶向药物换成勃林格殷格翰公司的阿法替尼（Afatinib）。阿法替尼是第二代靶向药，它和第一代药物一样，能抑制两种主流的EGFR突变。第二代靶向药物虽然抑制新突变的能力更强，但是抑制正常EGFR突变的能力也比第一代药物更强，出现的副作用更大，患者没办法用到最佳的剂量和频率，因为根本受不了。这种情况下，患者使用的药物剂量就会偏低，没有办法摧枯拉朽地攻击肿瘤。吉林省肿瘤医院院长程颖说：“一开始我们对阿法替尼充满希望，以为它会超越一代药物，但是目前看来，效果几乎持平，并没有看到什么特别的差异。”

在抗癌药物研发的路上，研究人员一直面临一个困境，不仅要杀死癌细胞，还要尽量不影响正常细胞。就拿化疗药而言，简直是杀敌一万，自损三千，实在是无奈的选择。

阿法替尼对段先生的母亲非常有效，即便副作用大了一点，在悉心护理下也可以忍受。为此，段先生推测母亲肯定产生了T790M突变。

事实上，使用阿法替尼之前也应该去做一次基因检测，看看有没有产生T790M突变。他们放弃了检测，在不知道是否有突变的情况下进行盲吃。

幸运之神终于降临，整整15个月没有耐药，用量从最初的每天75毫克增加到110毫克。这段时间是她生病以来状态最好的时光，精气神都好了起来，像正常人一样到处旅游，还能去爬山。此时，她住在重庆儿子家里，段先生带她认识了两位生存了10年的肺癌晚期患者，给了她莫大的心理支持。

第三代靶向药物

2014年8月，阿法替尼耐药。

当时，第三代靶向药物AZD9291开始出现。临床研究显示，它对耐药患者有很好的治疗作用。这种药物直到2015年11月才在美国上市，化学名为奥希替尼，AZD9291是药品上市研发过程中使用的代号。

通过病友推荐，段先生从药贩子手里买到了原料药，每克700元。母亲之前服用的阿法替尼，也是同样渠道获得的原料药。

他不知道买到的淡黄色粉末是真是假，纯度多少，含有什么杂质。大部分病友凭借信任买药，他们相信那些卖假药、卖劣质药的药贩子，通过口碑相传后，会很快在患者群里无立足之地。

网上有各种各样的装药教程。买一台精确到0.001毫克的电子秤，小心翼翼地按比例称量原料药和淀粉、乳糖类辅料，装在密封袋里多次摇晃让原料药和辅料混合均匀，再分装成胶囊。配药也是有讲究的，比如阿法替尼原料药副作用很大，辅料要多加，达到1∶4；AZD9291副作用很小，原料药和辅料1∶1就可以。

因为怕孩子捣乱，他白天不敢装药，只能等孩子睡了再进行，经常装到很晚。他清晰地记得，第一次装1克阿法替尼，他花了四五个小时，后来一小时可以装3克，变成技术高手。最开始，母亲一天服用50毫克，在不损耗的情况下1克可以装20颗胶囊，后来用量增加到120毫克，1克只能装8颗。有病友和他交流说，大冬天装AZD9291装了4个小时，整得人汗流浃背。还有人提供经验，装胶囊时下面铺一张白纸接着，避免浪费。“金贵金贵，比黄金还贵，黄金才每克300多元。”

母亲一开始不知道他装药，以为买的成品药。有天晚上，她起来上厕所，发现儿子在厨房装药，之后总和别人说他在拿她做实验。“但是病重的时候，她说着说着就哭了，说我太不容易。”段先生说。

在第一代靶向药物耐药的患者眼里，AZD9291无论如何要试一试。2013年，阿斯利康公司进行第一个AZD9291的临床试验，两年半时间就把药物推向了市场，打破了历史上最快的药物上市纪录。其间，AZD9291获得美国FDA“突破性药物”认定，以及“优先评审”的奖励。研究表明，对于有T790M基因突变的患者，AZD9291有效率达近70%。

但是癌症治疗中有着太多的不确定性，给段先生母子带来很高期望的AZD9291服用后4个月就耐药了，尽管它的平均耐药时间为11个月。在癌症面前，人类没有交白卷，但也没有考高分。新一代靶向药虽然解决了人们的燃眉之急，无奈耐药这一鬼魅仍然如影随形。

2015年初，段先生开始用靶向药物联合用药的方法来治疗母亲。

肺癌患者在网上聚集的“与癌共舞论坛”里有一名叫“憨豆精神”的抗癌明星，他们称其为“憨叔”。论坛对他的介绍如下：“他43岁得了肝病，54岁接受肝移植手术；57岁肺癌晚期并接受手术；62岁接受白内障手术；63岁接受冠状动脉支架手术；近十年的抗癌过程中率先以身试药，闯出一条抗癌的血路，并总结出经验教训，写下一篇篇心得体会，诫示后人。更答复了病友们上万条咨询，传播抗癌经验帮助他们走出癌症阴霾。”

憨叔是诸多肺癌患者的精神领袖，段先生的靶向药物联合疗法也是和他学的。“憨叔的办法不一定每个人都适用，但是他指导了很多人，靶向药物的作用等知识都是从他那里学到的。我们为什么会相信这种没有医学支持的治疗方法？因为没有更好的办法啊。靶向药物耐药后，你去找医生，医生只能建议再进行化疗。”段先生说。对于相当多晚期癌症患者而言，经常是晤面的医生越多，就越认识到他们一时半会儿是找不出对策的。如今的病人和家属逼近了医学的极限，在医生无法给出建议时，他们以身试药，根据各种用药原理，拿自己当小白鼠进行试验。

2015年1月20日，段先生采取AZD9291加易瑞沙的联合疗法，4个月后耐药。他分析母亲体内的EGFR突变和T790M突变已经被扫灭得差不多了，于是又考虑了另外一个突变靶点CMET，联合了Exelixis公司的卡博替尼（Cabozantinib）、诺华制药的INC280，一共吃了8个月。在单独服用AZD9291药粉期间的后期，段先生母亲的身体急转直下，骨转移疼痛日益加剧，联合卡博替尼使用后有所缓解。

2015年3～4月，段先生母亲在重庆第三军医大学附属医学医生的推荐下做了30次放疗，效果并不好。这个选择事后让他非常后悔，放疗后母亲的身体几乎垮了，骨转移疼痛难忍，几乎把所有的止疼药吃遍，药物剂量不断上调。母亲的精神似乎快要垮了。段先生一度总是考虑，所有的药都耐药后，究竟要怎么办？

英国制药公司葛兰素史克位于比利时的全球疫苗研发实验室。该公司在2007年9月接收了第一个肺癌病人志愿者参与肺癌疫苗试验

假药

段先生的情况并非个例。“现在很多病人都变成医生和化学家了，他们去买原料药自己配药吃。现在我接触的中国病人，有三分之一的人自己买药吃。”吴一龙说。另外一名业内人士说，他接触的肺癌病人中，吃原料药的人比例更高。

至于这样的药物有没有效，存在什么风险，吴一龙说：“有效性无法保证，毒性可能非常大。有一些病人来我们医院看病，告诉我们效果不错；但也有一些病人吃完药马上就中毒死了。化学药品中毒，引起肝功能、肾功能急剧衰竭。”

对于这个问题，程颖也很着急：“我们的病人很多时候没有治疗选择和机会，很多人一开始买印度仿制药，现在在网上买化学产品。这样的药物不是药品，它是一个化学物，会给病人带来一些未知的东西，包括副反应等等。”

一位熟知地下产业链的业内人士称：“在中国没有获得国家食品药品监督管理总局批准而在市面流通的药物，都是假药。无论是从印度走私过来的仿制药，还是中国生产的原料药，以及完全仿造的纯假药，全部是违法的，前两种情况较为常见，后一种情况较少见。一般而言，新药一申请专利就必须公布分子式。一些化工厂、实验室有能力复制这些药物，法律上也允许，前提是用于科学研究，不能当做药物贩卖。这种方式合成的药物没有经过实验室的验证，药物成分的疗效、安全性未经过认证，产品的质量会非常不稳定，有些可能没有有效的活性成分，中间可能还会混入某些有害成分。”

“因为假药的获利空间非常大，太多的鱼龙混杂的人混迹于此。原料粉自行合成假药的技术含量其实不高，只要一个化学专业本科生用几个蒸馏瓶就能做到。原料粉的加工条件非常简陋，实验室就属于条件好的，条件差的就是在肮脏的屋里面，弄几个桶，跟我们在影视作品中看到的地下制毒差不多。”此业内人士所。

这让人不禁想起美剧《绝命毒师》中的情景：一名身患绝症的中学化学老师，在逼仄的空间里，用咖啡过滤纸、火柴盒、道路用照明弹、碘酊剂、盒子、成包的非处方感冒药、充满透明红黄溶剂的宽口玻璃瓶，通过伪麻黄碱还原法制造冰毒。

“在整个制销地下原料药的链条中，可能包含药企的员工、其他医药公司的销售代表、药房的店员、医生以及病人家属。”

一位患者展示了从医生那里购买的AZD9291，透明瓶子，银白色盖子，瓶身贴了一张打印标签，上面用英文写着“产品名：AZD9291，纯度：99%以上，质量：1克”。标签下部的中文标注显示：“医药原料药，专利产品仅供科研实验。”此原料药市场价一般是每克600～1500元，患者从医生处购买的价格是每克3500元，医生告诉他药是从香港来的。后来，他通过别的渠道得知，这种药和更便宜的药没有区别，只不过医生帮病人装好，并进行了包装。

除了中国之外，制售假药的情况在非洲和亚洲的第三世界国家比较普遍。“首先，法律监管体质不健全，医疗体系不够完善。其次，如果是国内未上市的药，国家审批速度很慢，上市时间晚于欧美市场好几年；如果是已经上市的药，因为价格高，报销体系和医疗体系不完善，多数靶向药物不在医保目录里，大家就会想去买更便宜的药。”

还有一个很重要的原因，制售假药的人付出的代价很低。多年前在浙江破获的丁家宜案，主要是走私秘鲁版的易瑞沙。丁家宜是浙江医学院的教授，时任浙江省政协委员，在杭州通过庞大的医生网络，卖出了数额巨大的假药，最后被判刑8年。“根据中国药监法，构成人体危害才能判重罪，很多假药案基本上都是以非法经营罪抓捕。”知情人士说。

这些情况段先生和的病友们不可谓不知，但是依然走上了购买假药之路。“新的抗癌药比国外晚3～5年才能进入中国市场，病人等不起；就算进入中国市场，每个月以万计的价格，除了不差钱的人，一般病人也买不起。我知道原料药没有正版药作用好，副作用更大，不可知因素更多，但我们有别的选择吗？”段先生反问。

革命性新药

在段先生再次为耐药担忧的时候，革命性的新药问世了。

2014年9月3日，百时美施贵宝公司的癌症免疫药物PD-1抑制剂Nivolumab（商品名：Opdivo）在日本正式上市，适用的疾病仅限于黑色素瘤。同年9月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）通过加速批准通道批准了默沙东公司的PD-1抑制剂Pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市。

最初的临床实验显示，对于所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人，这两种药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年。以往，这些晚期黑色素瘤转移患者的生存时间只能以周计算，任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1～2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上病人的生存期扩展到两年。

2015年1月，一项3期临床实验发现Nivolumab治疗非小细胞肺癌的效果明显优于对照组，临床实验被提前终止。当年3月4日，FDA批准扩大Opdivo的适应症，用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者。这也就是说，没有基因突变的晚期肺癌患者也有药可用了。除此之外，PD-1抑制剂在间皮瘤和三阴乳腺癌中也取得了令人鼓舞的疗效，针对肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、血液肿瘤和脑肿瘤等35类癌症的临床实验也已经在全球大规模展开。

PD-1抑制剂的出现给段先生带来了新的希望。“这是一个划时代的药物，在没有太多选择的情况下，或许是救命的最后一根稻草。”事实上，临床试验的数据显示，免疫治疗只对20%的人有效。为什么对80%的人无效，是研究人员需要下一步回答的问题。

PD-1抑制剂目前还没在内地上市，香港和澳门的价格大约是4万元一支。这样的天价药物，段先生有时候也会怀疑怎么能试得起？

“就算你有钱试，也不一定买得到。”杭州某职业技术学院法人代表胡先生说。他今年42岁，两年前诊断为肝癌晚期，手术和化疗之后服用一种名为索拉菲尼（Sorafenib）的靶向药物，之后依然发生了肺部多发性转移。有医生告诉他，可以试试新上市的PD-1抑制剂。刚好胡先生的一位医生朋友在澳门镜湖医院肿瘤科曹亚兵医生那里实习，告诉他澳门能买到PD-1抑制剂的消息。

于是胡先生开始了他的澳门求医之旅。从2013年开始，镜湖医院来自内地的患者开始多起来。2013年，每月只有15～20位来自内地的患者，如今这个数字已经翻了几番，达到七八十位。

“这和一些药物上市的时间是吻合的。内地患者来的目的非常明确，他们在完成诊断、分期这些基本的检查，特别是相关的基因检测后，来这儿的目的就是进行针对性的治疗。”曹亚兵说。目前，来澳门就医的内地患者主要是肺癌患者，通常是寻求内地尚未上市的最新靶向药物和癌症免疫药物。

PD-1抑制剂通过静脉给药，3周治疗一次，一支的价格大概是4万元。每次治疗，胡先生都会去澳门待上一天，输完液就回到杭州，目前已经持续了快4个月，看起来效果不错。同时，他还在服用辉瑞制药的靶向药物Ibrance，以及Exelixis公司的靶向药物卡博替尼，由德国的生意伙伴帮他购买。因为药物的副作用较大，他每天都在腹泻。

到目前为止，胡先生已经花了200多万元治疗癌症。“我挺淡定的，心理承受能力好，如果有新药，我还会继续尝试，不惜代价。有新药就意味着有盼头，有机会，还有希望。”

和癌症玩猫捉老鼠的游戏听起来让人心力憔悴，但是攻守之间，每个回合都为病人延长生命争取了机会。在他们眼里，五六个月是多么漫长的一段时间。

遗憾的是，肿瘤药物很难出现类似结核药、丙肝药那样的根治性药物。“癌症不是一个病因导致的，人体内很多基因都发生了改变。如果每个药能延长一段生命，即便这段时间目前只能以月计算，叠加起来也会变成年。”程颖说，“作为医生，我们真的很着急。我们希望加快新药的审批和研发，尽快把一些靶向药物纳入到医保目录里来，使病人更大化获益。”

在吴一龙眼里，药物已经给晚期肺癌治疗带来了极大的改善。晚期肺癌患者如果接受单纯化疗，总体的中位生存时间为8～10个月，1年生存率30%～40%，两年生存率10%～15%。如果患者具有EGFR突变，大约有50%的患者经过治疗后可以达到3年多的生存时间。

“如果未来能找出癌细胞在每一个变异过程中的耐药性特征，研发出一系列对抗癌细胞耐药性的药物，当癌细胞产生耐药性的时候有对抗性药物，再次耐药，还有下一阶段的解决措施，这样说不定就能让肺癌治疗成为长期的延续性治疗。”吴一龙说。

或许在未来，胡先生和段先生母亲这样的病人，终身都有可以服用的药物。癌症真的能像高血压、糖尿病那样，变成一种可以控制的慢性病。

离世

2016年4月，上帝忽然不想再玩掰手腕的游戏了，带走了段先生的母亲。因为吃了太多的药，各种药物副作用导致她肾功能衰竭，即便特别注意保护心肝肾，最终还是因为并发症离开人世。去世前最后一次检查，肺部肿瘤比患癌之初减少了一多半。段先生感到，自己陪同母亲一起走过的4年零9个月的抗癌旅程没有走错。

母亲去世之后，他在微信朋友圈写道：“父母在，人生即有来处；父母去，人生唯剩归途。世上有些东西可以弥补，有些东西永无弥补。珍惜眼前看似平常的小幸福。”

如今，他还会在网上解答病友的问题。癌症让毫无医学背景的他迅速积攒了可以指导后来者的经验，对此他说，他也只知晓一些皮毛，未来的路大家一起探讨。

在大病袭来的时候，往往连有医学背景的人也会在保守与激进中犹豫，在眼花缭乱的治疗方式中彷徨，把主动权交给命运，或者把医生当作救世主。但是，依然存在像段先生这样的一群人，他们阅读关于癌症的各种参考书、最新文献和资料，梳理出当下以及预后的各种可能性和风险。他们在陡峭的医学前沿攀登，在迷惑的商业陷阱间穿行，在灰色的法律地带游走。

每一个癌症患者，都在用各自的方式为生命做最后的努力。如果这是一场战争，他们将用尽自己一切的知识和计谋，进行公开的宣战，并辅以秘而不宣的手段。