3 500份抗肿瘤药医嘱用药合理性分析

张　琦，贠晓佩，郭文萍#

(1.三门峡市中心医院药剂科，河南 三门峡　472000； 2.河南科技大学附属三门峡市中心医院药剂科，河南 三门峡　472000)

3 500份抗肿瘤药医嘱用药合理性分析

张琦1,2*，贠晓佩1,2，郭文萍1,2#

(1.三门峡市中心医院药剂科，河南 三门峡472000； 2.河南科技大学附属三门峡市中心医院药剂科，河南 三门峡472000)

摘要目的：了解三门峡市中心医院(以下简称“我院”)3 500份抗肿瘤药医嘱的用药合理性，促进临床合理用药。方法：抽取我院2012—2015年抗肿瘤药医嘱3 500份，对医嘱用药情况进行统计分析，了解不合理用药情况。结果：3 500份抗肿瘤药医嘱中，不合理医嘱352份(占10.06%)。不合理医嘱类型居前3位的分别是预处理不规范158份(占44.89%)、给药剂量不合理54份(占15.34%)、超适应证用药53份(占15.06%)。结论：临床应加强对抗肿瘤药的合理应用，减少应用过程中的不合理现象，促进临床合理用药。

关键词抗肿瘤药； 不合理使用； 分析

恶性肿瘤严重威胁人类健康，相关统计称，全世界每年约有700万人死于恶性肿瘤，约占总死亡人数的1/4。目前，临床上应用的抗肿瘤药多存在一定的毒性作用[1]，因而合理应用抗肿瘤药，对提高患者治愈率、改善患者生存质量具有重要意义。本调查对三门峡市中心医院(以下简称“我院”)2012—2015年抗肿瘤药医嘱进行分析，以期为临床合理用药提供参考。

1资料与方法

抽取2012—2015年我院抗肿瘤药医嘱3 500份，根据《抗肿瘤药临床应用指导原则(征求意见稿)》、美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network,NCCN)(2014版)、北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)中《抗肿瘤专项处方点评指南》和药品说明书的要求对我院抗肿瘤药的应用情况进行点评，分析不合理应用情况。

2结果

3 500份抗肿瘤药医嘱中，不合理医嘱352份，不合理率为10.06%；居首位的为预处理不到位，占所有不合理问题的44.89%，见表1。

表1　抗肿瘤药医嘱不合理用药类型分布

3讨论

3.1预处理不到位

例如：多西他赛注射液未使用地塞米松预处理或未按照说明书规范使用地塞米松；紫杉醇注射液预处理未按说明书要求时间口服地塞米松、未使用苯海拉明；注射用顺铂水化量不足；顺铂水化后用速尿利尿(我院顺铂说明书禁用诸如速尿等利尿剂增加尿量)；使用伊班膦酸钠未水化；重组人粒细胞刺激因子化疗过程中给药(重组人粒细胞集落刺激因子应在化疗药物给药结束后24～48 h开始使用)；尿路保护剂美司钠未按说明书要求分3次于化疗同时、化疗后4、8 h滴注等。由于现有抗肿瘤药的选择性不高，药物在杀伤肿瘤细胞的同时会对机体正常细胞，特别是增殖旺盛的细胞有损害[2]，故成为限制其用量、阻碍疗效发挥的主要问题。因此，尽早预测抗肿瘤药的毒副作用[3]，及时进行有地处理，可保证治疗顺利完成，并提高患者生活质量是。临床医师应认真阅读药品说明书，熟知化疗药的各种毒副作用，做好用药前的预处理。

3.2溶剂选择不合理

例如：奥沙利铂+0.9%氯化钠注射液，而其说明书要求使用5%葡萄糖注射液；鸦胆子油乳+5%葡萄糖氯化钠注射液，而说明书要求使用0.9%氯化钠注射液；依托泊苷+5%葡萄糖注射液，而说明书要求使用0.9%氯化钠注射液；吉西他滨+5%葡萄糖注射液，而说明书要求使用0.9%氯化钠注射液；表柔比星+5%葡萄糖注射液，而说明书要求使用0.9%氯化钠注射液或灭菌注射用水；复方苦参注射液+5%葡萄糖注射液，而说明书要求使用0.9%氯化钠注射液等。正确选用溶剂是保证药效、减少不良反应和避免经济损失的重要环节[4]，部分注射用抗肿瘤药由于理化性质的特点，只能应用指定溶剂进行溶解稀释，如果未应用指定溶剂配制则可能出现沉淀、变性等情况。如：依托泊苷需使用 0.9%氯化钠注射液进行稀释，其应用葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液可形成微细沉淀而失效；奥沙利铂需应用5%葡萄糖注射液，如稀释于0.9%氯化钠注射液可导致出现沉淀致不能使用。临床医师和药师应密切关注抗肿瘤药的配伍，认真学习药品使用说明书，了解和掌握药物的相互作用。

3.3给药剂量不合理

例如：(1)1例女性乳腺癌患者，身高159 cm，体质量62 kg，多西他赛医嘱剂量为150 mg，此剂量偏大。多西他赛治疗乳腺癌联合用药时的推荐剂量为60～75 mg/m2，计算该患者体表面积为1.667 m2，因此剂量不宜高于125 mg；(2)1例男性恶性胸膜间皮瘤患者的身高180 cm，体质量68 kg，培美曲塞二钠医嘱剂量为1 g，此剂量偏大。培美曲塞二钠联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21 d 500 mg/m2，该患者计算体表面积为1.886 m2，因此剂量不宜高于0.94 g；(3)1例肝癌男性患者，身高162 cm，体质量67 kg，三氧化二砷医嘱剂量为20 mg，此剂量偏大。三氧化二砷治疗肝癌的用法与用量为1次7～8 mg/m2，该患者计算体表面积为1.764 m2，因此剂量不宜高于14 mg；(4)其他，如艾迪注射液说明书剂量为50～100 ml，医嘱剂量为10～30 ml，此为剂量不足；复方苦参注射液说明书剂量为12～20 ml，医嘱剂量为5～10 ml，此为剂量不足。抗肿瘤药的剂量一般根据患者体表面积计算[5]，若给药剂量偏小，会影响治疗效果，而给药剂量过大则会导致药物蓄积从而增加不良反应发生的概率，因此需要根据药品说明书选择合适的剂量。

3.4溶剂用量不当

例如：伊班膦酸钠+0.9%氯化钠注射液100 ml，而说明书要求溶于氯化钠注射液500～700 ml中；艾迪注射液+0.9%氯化钠注射液250 ml，而说明书要求溶于0.9%氯化钠注射液400～450 ml中；多西他赛80 mg+0.9%氯化钠注射液100 ml，而说明书要求其终浓度不超过0.74 mg/ml；表柔比星120 mg+0.9%氯化钠注射液50 ml，而说明书要求其终浓度不超过2 mg/ml；依托泊苷0.1 g+0.9%氯化钠注射液250 ml，而说明书要求浓度应不超过0.25 mg/ml；吉西他滨+0.9%氯化钠注射液500 ml，而说明书要求单次静脉滴注时间通常是30 min，最长不超过60 min，吉西他滨适当的溶剂量应该为100 ml；唑来膦酸钠+0.9%氯化钠注射液500 ml，而说明书要求应溶于0.9%氯化钠注射液100 ml中。抗肿瘤药溶剂用量的选择需兼顾多方面[6]。首先，部分抗肿瘤药说明书中直接或间接的限制了溶剂量，如说明书中明确规定溶剂量、输注速度或最终浓度；其次，部分药物因配置后稳定性较差，其溶剂量不宜过多，以免滴注时间过长而导致药物变质。此外，药物溶剂量或多或少均会增加药物毒性，导致不良反应增加，如溶剂量过大，使药物滴注时间延长而增加药物毒性；溶剂量过小，则导致药物浓度过高。有些抗肿瘤药对浓度有严格规定[7]，如说明书中要求依托泊苷注射液稀释后最大浓度不能超过0.25 mg/ml，滴注时间不少于30 min，依托泊苷在快速滴注时会发生体位性低血压、喉痉挛等情况；在浓度过大时，会加重骨髓抑制。有些抗肿瘤药由于自身疗效或安全性原因[8]，对输注时间有要求，吉西他滨输注时间以不超过30min为宜，随着滴注时间延长和用药频率的增加，毒性也增加，建议选用0.9%氯化钠注射液100 ml作为溶剂。

3.5给药顺序不当

例如：(1)环磷酰胺在长春新碱前给药。长春新碱应在环磷酰胺之前给药，长春新碱使细胞停滞在M期，约6～8 h后两者同步进入G1期，环磷酰胺对G1期细胞杀伤作用最强，先给与长春新碱具有更好的抗肿瘤活性；(2)多西他赛在卡铂前给药。卡铂应在多西他赛之前给药，一项Ⅰ期临床研究结果表明，卡铂序贯多西他赛较之相反顺序的化疗方案有更低的毒性和潜在更高的反应率；(3)多西他赛在环磷酰胺前给药。环磷酰胺(CTX)+多柔比星(ADM)+多西他赛(TXT)(TAC方案)，用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗，TXT应在给予CTX+ADM 1 h后给药。(4)顺铂在紫杉醇前给药[9]。紫杉醇应在顺铂之前给药，两者联合给药顺序依赖性的研究结果表明，当使用一些能调整肝药酶CYP代谢作用或由肝药酶CYP所代谢的药物时，与紫杉醇联合应用，可能引起紫杉醇滞留体内，加重毒副作用，而顺铂对肝药酶CYP有调节作用，可使紫杉醇的清除率降低30%。为提高肿瘤的治疗效果，临床上多采用两种或两种以上药物联合的化疗方案[10]，然而联合用药在提高疗效的同时，可能会因为药物之间的相互作用或抗癌药物作用的周期特异性对化疗的疗效和毒性产生影响，并且临床实践中亦存在忽略用药顺序的现象，因此正确的给药顺序是促进抗肿瘤合理用药的重要组成部分。

3.6超适应证用药

超适应证用药要集中在中药注射剂应用方面。(1)复方苦参注射液说明书的功能主治为：清热利湿、凉血解毒、散结止痛，用于癌性疼痛、出血的治疗，其用于外伤患者为超适应证用药；(2)参芪扶正注射液说明书功能主治为：益气扶正，用于肺脾气虚引起的神疲乏力、少气懒言、自汗眩晕，肺癌、胃癌见上述证候者的辅助治。其用于子宫肌瘤等普通手术患者及妇科恶性肿瘤为超适应证用药。目前，我院抗肿瘤类中药注射剂有艾迪注射液、苦参注射液、康艾注射液、参芪扶正注射液、鸦胆子油乳注射液等。中药注射剂作为抗肿瘤辅助用药，发挥作用主要体现在3个方面[11]：减轻化疗药的毒副作用；减少肿瘤细胞的耐药性，提高化疗效果；预防肿瘤复发转移，增强患者的免疫功能。

由于NCCN指南未推荐用药，绝大多数抗肿瘤中药注射剂属于个体化用药范畴，加上医师对中药注射剂传统上的认识，认为中药注射剂安全、不良反应小，故医师用药的随意性更大，随意加大剂量或减少剂量、不按疗程用药、随意选择溶剂、超适应症用药现象较多，如苦参注射液用于癌性疼痛、出血，个别医师用于普通外伤患者止血；参芪扶正注射液用于肺癌和胃癌的辅助治疗，个别医师随意用于普通手术患者提高抵抗力或用于所有肿瘤患者；艾迪注射液说的适应症为用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤，个别医师用于胃癌、食管癌的治疗。尽管抗肿瘤类中药注射剂，如艾迪注射液、参芪扶正注射液等已在临床应用多年，其疗效和安全性均已得到临床验证。但以上药品是否适用于所有肿瘤患者、其临床应用时机和疗程如何控制、怎样通过客观监测指标对其进行评价、临床效果特异性等问题仍存在争议。目前，我院临床药师点评医嘱参照的主要依据仍为药品说明书，部分超说明书用药的合理性，应结合患者个体化用药方案作出客观评估[12]。

3.7其他

3.7.1光线是影响药物稳定性的重要因素[13]：注射剂在储存和使用过程中需要考虑光线的影响。光是一种辐射能，可激发化学反应，加速药物的降解。因此，所有注射剂在贮藏过程中都应该注意避光，对于有特殊要求的药物在输注过程中，也要采取避光措施。如顺铂注射液中含有顺铂、聚乙二醇、水、氯化钠和盐酸，见光后，会吸收一部分的光能从而引发光化学反应。对顺铂注射液的光稳定性很差，在光照下，顺铂注射液可发生光水合反应和光氧化还原反应，色泽变化表现为黄色加深，直到金属铂析出，因此滴注该药时应避光。我院医师在开具顺铂注射液时，均在医嘱中对避光使用进行了标注。同类的药物卡铂应避免直接日晒，奥沙利铂需避光保存。

3.7.2温度是影响药物稳定性的重要因素[14]：温度对药品的各种降解途径(如氧化、水解等)均有影响，故每种药品都有适宜的贮存温度，以保持相对的稳定性。如，环磷酰胺按照临床常规给药剂量配制时，在40 ℃水浴温度条件下溶解较快(≤15 min)，且稳定性较好，但在20 ℃条件下完全溶解耗时过长(40～50 min)，在60 ℃条件下溶解后含量下降明显(约为15%)。我院静脉配制中心在配制环磷酰胺溶液时，以水浴温度40 ℃助溶，20 ℃(避光)保存，对药品质量起到了很好的保护作用。

综上所述，正确合理地应用抗肿瘤药是提高肿瘤患者生存率和生活质量，降低死亡率、复发率和药品不良反应发生率的重要手段，是肿瘤综合治疗的重要组成部分[15]。临床应加强对抗肿瘤药的合理应用，减少应用过程中的不合理现象，促进临床合理用药。

参考文献

[1]陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].17版.北京：人民卫生出版社，2011：494．

[2]李馨，孙静.273例妇外科恶性肿瘤患者抗肿瘤药治疗情况分析[J].吉林医学，2014,35(24):5323-5324.

[3]刘晓琦，扬敏，陈奇.细胞毒药物的合理应用[J].中国药房，2010，21(38)：3641-3643．

[4]谢继青，卢超，孙成春.2008年至2012年医院抗肿瘤药不合理医嘱干预效果分析[J].中国药业，2014，23(9):50-52.

[5]任海霞，陈凡.某院胸外科2008—2010年恶性肿瘤患者化疗药物使用现状及合理性分析[J].中国医院药学杂志，2012，32(7):554-556.

[6]晋亚楠，夏爱军，梁园，等.某院抗肿瘤药医嘱审核情况分析及临床干预[J].广西医学，2015,37(2):262-264.

[7]陈奇，刘秋琼，刘晓琦．静脉药物配置中心抗肿瘤药处方审核方法的探讨[J]．中国药房，2010，21(17)：1627-1630．

[8]刘广宣，赵茜.抗肿瘤药物11030例处方分析[J].中国医院药学杂志，2011，31(1):72-73.

[9]胡夕春，蔡扬，杨新苗，等.肿瘤化疗用药方法的研究进展[J].世界临床药物，2005，26(11):646-649，654.

[10]王程程，彭媛，陈芙蓉，等.肿瘤联合化疗与用药顺序[J].中国药房，2013，24(26)：2470-2472．

[11]贾立华，赵振满，贾娜娜，等.临床药师参与抗肿瘤辅助用药医嘱审核及干预效果分析[J].中国药房，2013，24(39)：3739-3742．

[12]Li M，Qiao C，Qin L,et al.Application of traditional Chinese medicine injection in treatment of primary liver cancer: a review[J].J Tradit Chin Med，2012，32(3):299-307.

[13]于明欣,宋晓坤.注射用抗肿瘤药配伍稳定性探讨[J].中国药师,2010,13(4):578-581.

[14]韩江敏，林能明，方罗.温度对环磷酰胺注射液配制及配伍后稳定性的影响[J].医药导报，2007，26(4):435-436.

[15]李朵璐，赵松峰，张书伟，等.住院患者抗肿瘤药物超说明书用药医嘱点评方法探讨与应用评价[J].中国医院药学杂志，2015，35(8):746-750.

Analysis on Application Rationality of Anti-tumor Drugs in 3 500 Cases of Doctor’s Advice

ZHANG Qi1,2, YUN Xiaopei1,2, GUO Wenping1,2

(1.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital, Henan Sanmenxia 472000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Sanmenxia Municipal Central Hospital Affiliated to Henan University of Science and Technology, Henan Sanmenxia 472000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To analysis on application rationality of antitumor drugs in 3 500 cases of doctor’s advice in Sanmenxia Municipal Central Hospital(hereinafter referred to as “our hospital”), so as to promote the rational application in clinic.METHODS：3 500 anti-tumor medical orders were selected,which were prescribed during 2012-2015 in our hospital,to analysis the rationality of drug use.RESULTS:Among these 3 500 medical orders,352 cases were irrational(10.06 %).The top three types of irrational drug use in these cases respectively were non-standard or uncompleted pretreatment(158 cases,44.89%), irrational dosage(54 cases,15.34%) and over indications(53 cases, 15.06%). CONCLUSIONS: The clinical pharmacists should strengthen the evaluation and review of anti-tumor drugs, reduce the irrational phenomenon, so as to promote the safe and rational application of anti-tumor drugs.

KEYWORDSAnti-tumor drugs; Irrational application; Analysis

中图分类号R979.1；R969.3

文献标志码A

文章编号1672-2124(2016)05-0670-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.035

(收稿日期：2015-11-26)

*副主任药师。研究方向：临床药学。E-mail:wyxzhangqi@163.com