头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎疗效评价

安庆丽，喻昌利，王键玮，李　琳，郭　霞，王晓波，梁立杰

头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎疗效评价

安庆丽，喻昌利*，王键玮，李琳，郭霞，王晓波，梁立杰

华北理工大学附属医院呼吸科，河北 063000

[摘要]目的观察头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效。方法将63例多重耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎患者随机分为观察组和对照组，观察组应用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素(33例)，对照组应用头孢哌酮舒巴坦联合替加环素(30例)。观察WBC、CRP、PCT、体温、临床疗效和细菌清除率的变化。结果经过治疗后，观察组患者WBC为(7.04±1.87)×109，CRP为(4.34±2.90) mg/L，PCT为(1.04±0.50) mg/mL，较治疗前明显下降(P<0.05)。观察组治疗总有效率为69.70%，细菌清除率为45.5%，与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。观察组体温下降至正常时间为(3.76±1.15) d，较对照组[(2.97±1.10)d]延长(P<0.05)。结论头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎有很好的效果，值得在临床上广泛应用。

[关键词]头孢哌酮舒巴坦；米诺环素；替加环素；多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎

0引言

细菌耐药性是目前全球关注的热点。2012年国内知名专家发起和起草《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[1]，将鲍曼不动杆菌列为我国最重要的“超级细菌”。鲍曼不动杆菌是条件致病菌，可定植在住院患者体内多个部位，主要引起呼吸道感染、菌血症、皮肤感染等[2]，是大型医院内感染的主要致病菌之一[3]。随着鲍曼不动杆菌的耐药情况日益严峻，对多重耐药的鲍曼不动杆菌肺炎，目前临床上缺乏有效的治疗措施。替加环素是一种新型的四环素类广谱抗菌药物，其治疗多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染有较好的疗效[4-5]，且《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》也推荐替加环素用于治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。但替加环素治疗费用昂贵，同样作为四环素类的米诺环素，在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌中也具有较好的疗效[6-8]。本研究探讨头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素与头孢哌酮舒巴坦联合替加环素在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌疗效的差异，现报道如下。

1资料与方法

1.1入选标准连续纳入2014年1月至2015年6月于我院住院的患者，所有患者痰培养为多重耐药的鲍曼不动杆菌(对3种及以上抗菌药物耐药)，并伴有全身炎症反应综合征，且诊断为肺炎。

1.2排除标准①对头孢菌素类、四环素类药物过敏者；②8岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女；③休克或需要使用血管升压药者；④严重心、肝/肾疾病或造血系统疾病。

1.3治疗方案观察组给予头孢哌酮舒巴坦(辉瑞制药有限公司)3 g，每8 h 1次静点，联合米诺环素(辉瑞制药有限公司)，首剂0.2 g，之后0.1 g，每12 h 1次口服或鼻饲。对照组给予头孢哌酮舒巴坦(用法同观察组)，联合替加环素(辉瑞制药有限公司)，首剂0.1 g，之后维持剂量0.05 g，每12 h 1次静点。两组疗程均为7～14 d。

1.4观察指标及疗效判定标准治疗前、治疗期间至治疗结束，每日观察并记录患者的临床症状、体温变化，WBC、CRP及PCT的数值。按卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》按痊愈、显效、进步、无效4级评定。痊愈与显效合计称为有效病例，据此计算有效率。对治疗后患者的细菌情况进行统计分析，分为清除、未被清除、替换以及再感染4种情况。

1.5统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料共选取符合上述条件的患者63例，采用随机对照方法分为2组，观察组33例，男19例，女14例，平均年龄(68.61±18.08)岁，采用米诺环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗。对照组30例，男16例，女14例，平均年龄(66.07±17.33)岁，采用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗。所有病例除抗菌药物应用不同外，其余药物均无差异，两组患者年龄、性别、APACHE Ⅱ评分、胸腔积液情况、体内导管应用及既往抗菌药物使用方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　两组患者一般资料比较(例)

2.2两组炎症指标比较治疗前，两组患者WBC、CRP、PCT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，给予相应治疗后，两组患者WBC、CRP、PCT水平与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗后两组间WBC、CRP、PCT水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组疗效比较治疗后，观察组体温下降至正常的时间为(3.76±1.15)d，对照组为(2.97±1.10)d，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。且两组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2　两组治疗前后炎症指标比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

表3　两组临床疗效比较(例)

2.4两组细菌清除情况比较观察组细菌清除率为45.5%，对照组清除率为63.3%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4　两组细菌清除率比较(例，%)

3讨论

近年来，多重耐药甚至泛耐药鲍曼不动杆菌感染已成为全球颇为关注的公共卫生问题之一，多重耐药菌比例高达70%以上[9-11]。鲍曼不动杆菌产生多重耐药、泛耐药甚至全耐药除与其本身耐药机制复杂有关之外[12-14]，更与抗菌药物广泛应用有密切关系。鲍曼不动杆菌耐药机制复杂，对β-内酰胺类抗菌药物耐药主要是由于抗菌药物诱导细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素结合蛋白(PBPs)改变，使抗菌药物失效；其产生多种氨基糖苷修饰酶而对氨基糖苷类抗菌药物耐药；其对喹诺酮耐药的主要机制在于使拓扑异构酶gyrA和parC的单一或双重点突变；鲍曼不动杆菌富含外排泵基因，外排泵使胞内抗菌药物浓度下降是导致细菌耐药的原因之一[15-16]。生物膜是导致鲍曼不动杆菌多重耐药的另一机制，依据美国专家统计，临床监测有42%的菌株能形成生物膜，其中多重耐药的鲍曼不动杆菌占73%[17]。

多重耐药的鲍曼不动杆菌需2种或2种以上抗菌药物联合治疗，陈柏义等[1]建议使用舒巴坦或含舒巴坦的β-内酰胺类抗菌药物复合制剂，因为舒巴坦作为β-内酰胺酶抑制剂对鲍曼不动杆菌具有抗菌作用，所以在我国应用最多的是头孢哌酮舒巴坦。多重耐药鲍曼不动杆菌除对多粘菌素及四环素类抗菌药物敏感外，对其他抗菌药物敏感度均不超过50%。多粘菌素在我国不易获得，且其不良反应较大。因此，近年来替加环素已作为治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的首选药物。但目前替加环素已获批准的适应证有限，其用来治疗耐药菌引起的医院获得性肺炎，国内外均没有获得批准，属超说明书应用。加之替加环素价格昂贵，临床上应用具有一定的局限性[18]。

米诺环素作为一种半合成四环素类药物，其主要的抗菌机制：①与细菌30S核糖体以非共价键结合，阻断了RNA与细菌核糖体A位结合，阻止氨基酸进入肽链，最终使蛋白合成障碍；②其在四环素的第7位引进2个甲基，使其脂溶性有所提高，增加对细菌细胞膜的通透性，使核苷酸等重要物质从细胞内漏出，导致细菌DNA的复制合成障碍，从而起抗菌作用[8]。米诺环素具有高效、广谱、速效、长效等特点，在四环素类中其抗菌作用很强，有研究显示，米诺环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染有很高的治愈率及细菌清除率[6-8,19]。 既往石岩等[6]、高飞等[8]研究头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗鲍曼不动杆菌感染，其临床有效率在63.9%～70.8%之间，细菌清除率在49.2%～58.3%之间。本研究临床有效率为69.70%，细菌清除率为45.5%，与上述研究结果相近。对照组临床有效率及细菌清除率与观察组比较差异无统计学意义，充分证明米诺环素与替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎均具有良好的疗效，与贺毅等[20]的研究结果一致。观察组体温下降至正常时间与对照组比较差异有统计学意义，说明米诺环素需更长的时间使患者体温恢复至正常。米诺环素价格合理，服用方便，治愈率及细菌清除率较高，相比替加环素更易于广大普通患者接受，故头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素在治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎方面值得临床推广应用。

参考文献：

[1]陈佰义,何礼贤,胡必杰,等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志,2012,92(2):76-85.

[2]Gordon NC,Wareham DW.Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii:mechanisms of virulence and resistance[J].Int J Antimicrob Agents,2010,35(3):219-226.

[3]黄进宝,李红艳,张宏英,等.以替加环素为基础联合用药对多耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌的临床疗效及安全性观察[J].中华结核和呼吸杂志,2014,5(37):392-393.

[4]周洋,黄河,张家洪.替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎的疗效观察[J].实用医学杂志,2015,35(5):816-818.

[5]詹伟锋,何楷然,刘新强.头孢哌酮舒巴坦结合替加环素治疗ICU泛耐药鲍曼不动杆菌感染的效果[J].广东医学,2014,35(10):1540-1541.

[6]石岩,徐英春,刘晔,等.头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌感染[J].中华医学杂志,2012,92(40):2847-2850.

[7]王炯,汤懿珍.50例肺部鲍曼不动杆菌感染临床分析[J].临床肺科杂志,2012,17(6):1002-1003.

[8]高飞,许红阳,王秋卉,等.头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌感染的疗效[J].广东医学,2013,34(10):1600-1602.

[9]Tasbakan MS,Pullukcu H,Sipahi OR,et al.Is tigecycline a good choice in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia[J].J Chemother,2011,23(6):345-349.

[10]Taherikalani M,Maleki A,Sadeghifard N,et al.Dissemination of class 1,2 and 3 integrons among different multidrug-resistant isolates of Acinetobacter banmannii in Tehran hospitals,Iran[J].Pol J Microbiol,2011,60(2):169-174.

[11]林晓波,李伟中,庄静文,等.重症监护病房新生儿医院感染临床分析[J].国际儿科学杂志,2015,42(3):341-343.

[12]赵建平,周秀岚.重症监护病房的细菌分布及鲍曼不动杆菌的耐药性分析[J].中国医药,2014,9(12):1816-1818.

[13]侯于玲,朱晓东.儿童鲍曼不动杆菌感染与治疗的选择[J].中国小儿急救医学,2014,21(3):180-182.

[14]赵建平,张叶毛,武芳,等.重症监护病房鲍曼不动杆菌的分离及耐药性变迁分析[J].中国医药,2015,10(3):422-425.

[15]陈代杰,郭蓓宁,杨信仪,等.鲍曼不动杆菌耐药机制[J].中国感染与化疗杂志,2015,15(3):286-288.

[16]刘春峰.鲍曼不动杆菌感染的治疗进展[J].中国小儿急救医学,2016,23(1):10-13.

[17]Gurung J,Khyriem AB,Banik A,et al.Association of biofilm production with multidrug resistance among clinical isolates of Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa from intensive care unit[J].Indian J Crit Care Med,2013,17(4):214-218.

[18]刘又宁.替加环素带来的希望与困惑[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(1):2-3.

[19]王立万,邹琳,李洪霞,等.泛耐药鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关肺炎的临床疗效分析[J].中国医学科学院学报,2014,36(2):185-188.

[20]贺毅,吴伟元,陆坚,等.替加环素、米诺环素、多黏菌素B对碳青霉烯类敏感性降低和不敏感鲍曼不动杆菌体外抗菌活性[J].中国感染与化疗杂志,2014,14(1):42-46.

Curative effect of cefoperazone-sulbactam plus minocycline in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. pneumonia

AN Qing-li,YU Chang-li*,WANG Jian-wei,LI Lin,GUO Xia,WANG Xiao-bo,LIANG Li-jie

(Department of Respiratory Medicine,North China University of Science and Technology,Hebei 063000,China)

[Abstract]ObjectiveTo observe the curative effect of cefoperazone-sulbactam plus minocycline in the treatment of multidrug-resistance Acinetobacter baumannii.pneumonia.MethodsSixty-three patients with Acinetobacter baumannii.pneumonia were randomly divided into two groups:cefoperazone-sulbactam plus minocycline group(treatment group,n=33) and cefoperazone-sulbactam plus tigecyline group(control group,n=30). The changes of WBC,CRP,PCT,temperature,clinical cure rates and microbiological eradication were observed.ResultsAfter treatment,WBC,CRP and PCT of treatment group were (7.04±1.87)×109,(4.34±2.90) mg/L and (1.04±0.50) mg/mL,which were significantly decreased (P<0.05).The clinical cure rate and clearance rate of bacteria in treatmer group were 69.70% and 45.5%,there was no significant difference compared with control group (P>0.05).The time of body temperature recovering to normal in treatment group [(3.62±1.53) d] was significantly longer than that of control group [(2.97±1.10)d] (P<0.05).ConclusionCefoperazone-sulbactam combined with minocycline has good efficacy in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.pneumonia,and it is worthy of clinical application.

Key words：Cefoperazone-sulbactam;Minocycline;Tigecycline;Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii.pneumonia

收稿日期：2015-10-14

基金项目：河北省科技计划项目(15277709D)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605008