Bmi-1蛋白在结直肠癌组织中表达的Meta分析*

陈志新金卉黄杰安



Bmi-1蛋白在结直肠癌组织中表达的Meta分析*

陈志新①金卉①黄杰安①

【摘要】目的：探讨Bmi-1蛋白的表达与结直肠癌的关系。方法：按照纳入与排除标准选择独立病例对照研究，计算机检索Cochrane、PubMed、CNKI、万方等数据库，辅以手工检索，收集2004年至今的相关文献，所有数据统计应用Rev-Man 5.2分析软件进行Meta分析。结果：共检索116篇文献，最终纳入文献8篇，累计结直肠癌667例，对照组635例。Meta分析结果示Bmi-1在结直肠癌组中的表达水平高于对照组（P＜0.000 01）；Bmi-1表达与结直肠癌分化程度、淋巴结转移、TNM分期、Dukes分期、远处转移均有关，相关性有统计学意义（P＜0.01），但与患者年龄、性别、浸润深度、肿瘤大小相关性均无统计学意义（P＞0.05）。结论：Bmi-1蛋白的表达水平可能成为结直肠癌早期诊断、预后判断及疗效观察的新指标。

【关键词】Bmi-1； 结直肠癌； Meta分析

①广西医科大学第一附属医院 广西 南宁 530021

First-author’s address：The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China

Bmi-1基因是在转基因鼠的淋巴瘤细胞传代中首次被提出的一种转录抑制因子、原癌基因［1］，为多梳基因家族的成员之一，亦称为B细胞特异性莫洛尼白血病毒插入位点1（B-cell specific moloney leukemia virusinserti on site 1）。研究证实，正常情况下，在多种成体干细胞中都可表达Bmi-1基因，且其主要作用是维持正常神经、造血、胃肠及乳腺干细胞的自我更新［2］，个体发育得益于其适量表达。而目前认为，肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等结局与Bmi-1基因在肿瘤细胞中的高度表达水平具有一定的相关性。近年来，国内外学者针对于Bmi-1基因在结直肠癌中的表达情况及其能否在结直肠癌早期诊断、疗效评判及预后评估中发挥作用等问题，已成为新的研究热点。受限于研究对象、方法及实验条件不尽相同等客观因素的影响，该方向的研究结果不能完全一致，而且质量总是互有出入、参差不齐。因此，本研究对国内外多个通过免疫组织化学法来检测结直肠癌组织中Bmi-1表达情况的文献进行Meta分析，从而为探究Bmi-1蛋白与结直肠癌的关系，进行一个较为系统的评价与分析，为结直肠癌的发生、发展研究及临床诊疗提供一个参考方向。

1　资料与方法

1.1文献检索 分别以“Bmi-1 and colorectal carcinoma、Bmi-1 and CRC、Bmi-1与结直肠癌”等为中英文检索词，检索Cochrane、Library、PubMed、SCI、CNKI、万方数据、中国生物医学文献数据库等数据库中建库年至今的相关文献；辅以手工检索。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 （1）已经发表的与Bmi-1与结直肠癌及其临床病理关系相关、包含真实数据病例对照研究的中英文文献。（2）以未经治疗而且病理确诊的结直肠癌患者为研究对象；以癌旁或良性组织为对照组。（3）以免疫组化法为主要的基因检测方法。（4）统计学方法恰当合理，数据真实，结果正确，如果存在相同人群、数据的文献，取样本量最大者。

1.2.2排除标准 （1）非免疫组化法且阳性判断标准不统一的研究。（2）重复发表或者质量评分较差的文献。（3）综述、评论、会议摘要及病例等。（4）非人类相关的研究。（5）数据记录不详实的。（6）无对照组的研究。

1.3质量评价 利用Lichtenstein的病例对照研究评价系统评价文献质量：（1）研究对象纳入标准及其基本构成特征是否明确；（2）实验设计是否科学；（3）处理因素及其方法是否准确；（4）统计方法是否恰当；（5）是否就本研究存在的偏倚进行了讨论。以上5项每满足1项为1分，按总分I＞3分者，质量可靠［3］。

1.4统计学处理 采用RevMan 5.2统计软件对所得数据进行Meta分析。计算OR及95%CI作为效应量表示结果。对各研究进行异质性检验（以P=0.01为检验水平）。据各研究异质性情况，采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。剔除小样本研究做敏感性分析后重新估计合并效应量。

2　结果

2.1检索结果及质量评价 本研究检索文献的结果为116篇，据纳入与排除标准，共纳入8篇文献［4-11］进行Meta分析，累积667例结直肠癌病例，对照组635例。质量评价结果显示8个研究的诊断标准明确、结直肠癌组样本量充足、结果数据明确，均I≥3分，可认为纳入文献的质量可靠。

2.2纳入研究的基本特征和质量评价 在所纳入的8个研究中共667个病例。其中所有研究均报告了Bmi-1在结直肠癌组织和癌旁或良性组织中的表达情况；有7个研究报告了Bmi-1在淋巴结转移结直肠癌中的表达情况；共6个研究进行了Bmi-1在不同浸润深度的结直肠癌中表达情况的报告；7个研究报告了Bmi-1在不同分化程度结直肠癌中的表达；4个研究报告了Bmi-1在不同肿瘤大小结直肠癌中的表达情况；5个研究报告了Bmi-1在不同TNM分型结直肠癌中的表达情况；共3个研究报告了Bmi-1在不同远处转移结直肠癌中的表达情况；另有3个研究涉及了Bmi-1在不同Dukes分期结直肠癌中的表达情况。各研究的基本特征、基线情况及文献的质量评价见表1。

表1　Bmi-1蛋白在结直肠癌组织中的表达的Meta分析所纳入研究的基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1结直肠癌组与对照组的Bmi-1表达结果 因所纳入的各研究间存在统计学异质性（P＜0.000 01），所以可使用随机效应模型对报告了结直肠癌与癌旁或正常结直肠组织Bmi-1表达情况的所有研究进行Meta分析。结果显示Bmi-1在结直肠癌组织中的表达比对照组高［OR=6.03，95%CI（3.12，11.64），P＜0.000 01］，见图1。

图1　Bmi-1在结直肠癌组和对照组表达的Meta分析结果

2.3.2Bmi-1在结直肠癌有无淋巴结转移中的表达情况 因各研究间无统计学异质性（P=0.74），故采用固定效应模型对所纳入报告了Bmi-1在结直肠癌有无淋巴结转移中的表达情况的7个研究进行Meta分析。结果显示Bmi-1在淋巴结转移组的结直肠癌组织中的表达较无淋巴结转移组更高［OR=4.22，95%CI（2.84，6.29），P＜0.0001］。

2.3.3Bmi-1在结直肠癌不同Dukes分期中的表达结果 3个研究报告了Bmi-1在结直肠癌不同Dukes分期中的表达情况，各研究间无统计学异质性（P=0.50），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示Dukes分期为C/D期的结直肠癌组织中Bmi-1的表达更高［OR=3.35，95%CI（1.70，6.58），P=0.0005］。

2.3.4Bmi-1在结直肠癌不同分化程度中的表达结果 各研究间无统计学异质性（P=0.05），因此采用固定效应模型对报告了Bmi-1在结直肠癌不同分化程度中的表达情况的7个研究结果进行Meta分析。结果显示Bmi-1在低分化组的结直肠癌组织中的表达较中高分化组的更高［OR=2.07，95%CI（1.35，3.16），P=0.0008］。

2.3.5Bmi-1在结直肠癌不同远处转移的表达 因各研究间无统计学异质性（P=0.74），故采用固定效应模型对3个报告了Bmi-1在有无远处转移的结直肠癌组织中的表达情况的研究进行Meta分析。结果显示Bmi-1在远处转移的结直肠癌组织中的表达较无转移组更高［OR=3.47，95%CI（1.10，11.00），P=0.03］。

2.3.6Bmi-1在结直肠癌不同TNM分期中的表达各研究间无统计学异质性（P=0.50），故采用固定效应模型对报告了Bmi-1在结直肠癌不同分化程度中的表达情况的5个研究进行meta分析。结果显示Bmi-1在TNM分期为Ⅲ～Ⅳ的结直肠癌组织中的表达较Ⅰ～Ⅱ期更高［OR=4.79，95%CI（3.16，7.26），P＜0.000 01］。

2.3.7Bmi-1在不同年龄、性别、肿瘤浸润深度、肿瘤大小的结直肠癌患者中表达 所有8个研究均完整报告了结直肠癌患者的性别信息，5个研究完整显示了患者的年龄分层，6个研究报告了结直肠癌不同的浸润深度，4个研究显示了肿瘤的大小情况，各研究间无统计学异质性（P=0.50），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示不同性别、年龄、肿瘤浸润深度、肿瘤大小的结直肠癌组织中Bmi-1的表达无明显统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2　Bmi-1蛋白在不同亚组结直肠癌组织中表达的Meta分析结果

3　讨论

Bmi-1被认为是一种具有协同癌基因进行恶性转化、抑制抑癌基因的功能，并最终减少细胞凋亡使细胞永生化，以维持肿瘤干细胞自我更新及肿瘤干细胞团块大小等功能的原癌基因［12-13］。肿瘤的发生发展以及预后等相关指标与其表达水平有关。临床上，越来越多的证据表明人类恶性肿瘤高表达Bmi-1基因，如骨肉瘤、乳腺癌、肺腺癌、口腔癌、食管癌、卵巢肿瘤、急性髓细胞性白血病、膀胱癌、髓母细胞瘤及胶质细胞瘤等以及其他血液、消化、生殖、内分泌等系统的恶性肿瘤［14-20］，显示了肿瘤的恶性程度侵袭情况以及预后与Bmi-1基因有关。而目前针对于Bmi-1与结直肠癌相关性的系统报道，国内外均少见。因此本研究分析的目的是为明确Bmi-1基因表达与结直肠癌及其临床表现特征间的关系。

本文中，因纳入的各研究设计方案相似，病例组与对照组基线可比性强，故认为纳入的文献资料较可信度高、有代表性。Meta分析结果显示，所纳入的8篇结直肠癌病例对照研究文献中，Bmi-1在结直肠癌组织中的表达水平显著高于癌旁、良性疾病正常组织，且Bmi-1的表达与结直肠癌的分化程度、TNM分期、Dukes分期、淋巴结转移、远处转移明显相关，但与患者年龄及性别、肿瘤浸润深度、肿瘤大小无明显相关。

然而，本研究存在一定程度上的局限性。本检索结果相对全面，以已发表的文献为主要的纳入资料，但是没有收集未公开的研究，所以可能因为阴性结果研究的遗漏而导致发表偏倚；其次，纳入研究的地域、人种较为局限，以中国国内或亚洲人种为主，缺乏大量国外相关的权威性较高的研究结果，因此较单一的人群研究可能导致其结果的外部推广受限；最后，本文病例对照以中等质量研究为主，且研究样本含量过小，对整体研究结果的代表性产生一定影响；各研究为病例对照研究，缺乏一定的严谨性；综上，在往后同类型的研究探讨时，为能较好匹配病例组与对照组，应按照所纳入研究结果来详细表述其基线特征；在讨论中应指出研究中存在的设计缺陷等可造成的偏倚，严格参照Lichtenstein等［3］的病例对照研究评价系统进行设计严谨、风险偏倚较小的有效分析。

结直肠癌的发生与转归与原癌基因激活、抑癌基因的突变或失活、细胞凋亡机制紊乱、信号转导通路异常等多因素互相作用相关［12-13］。恶性肿瘤的生物学行为与近年来的研究发现诸如本文所探讨的Bmi-1等众多基因存在着过度表达相关，但其发生发展机制仍需更深入研究。

综上所述，Bmi-1在结直肠癌组织中的表达水平高于癌旁组织及正常结直肠组织，其表达水平可能影响结直肠癌的分化程度、TNM分期、Dukes分期、淋巴结转移、远处转移等生物学行为的发生，因此Bmi-1蛋白可能成为结直肠癌早期诊断、预后判断及疗效观察的新指标，但仍需更多设计严谨且质量较高的临床研究来证实其能否作为结直肠癌的诊断及预后的可靠指标。

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A Meta Analysis and System Review of Bmi-1 Protein Expression in Colorectal Cancer

CHEN Zhixin，JIN Hui，HUANG Jie-an.//Medical Innovation of China，2016，13（11）：108-111

【Abstract】Objective：To study the relation between Bmi-1 protein expression and colorectal cancer.Method：Independent case-control studies were chosen from the gathered relevant literatures since 2004 by computer retrieval in database of Cochrane，PubMed，CNKI，Wanfang supplemented with manual retrieval according to the inclusion and exclusion criteria，which were conducted statistical Meta analysis by Rev-Man 5.2 analysis software.Result：Eventually 8 references was included from 116 literatures，which accumulated 667 cases of colorectal cancer and 635 cases of the control group.Meta analysis results showed the expression level of Bmi-1 in colorectal cancer group was higher than the control group，the correlation was statistic significant（P＜0.000 01）.The expression of Bmi-1 had influence on colorectal cancer with differentiation，lymph node metastasis，TNM staging，Dukes stage，distant metastasis（P＜0.01），but had no correlation with age，gender，infiltration depth and tumor size（P＞0.05）.Conclusion：The expression level of Bmi-1 protein may be a new indicator for the early diagnosis，prognostic and curative effect observation on colorectal cancer.

【Key words】Bmi-1； Colorectal cancer； Meta analysis

*基金项目：广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题（Z2012144）

通信作者：黄杰安

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.11.031

收稿日期：（2015-12-15） （本文编辑：刘蕾）