2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清视黄醇结合蛋白、游离脂肪酸水平的变化特点与临床意义

周广朋，张景岚，陈 树

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院城东病区内一科，四川 成都 610101；2.四川省医学科学院·四川省人民医院干部医疗科，四川 成都 610072)

2型糖尿病患者胰岛β细胞功能及血清视黄醇结合蛋白、游离脂肪酸水平的变化特点与临床意义

周广朋1，张景岚2，陈 树2

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院城东病区内一科，四川 成都 610101；2.四川省医学科学院·四川省人民医院干部医疗科，四川 成都 610072)

目的 探讨2型糖尿病(T2DM)视黄醇结合蛋白4 (RBP4)、游离脂肪酸(FFA)的变化特点及临床意义。方法 T2DM患者59例，其中新诊断21例(A1组，发生糖尿病病程<6个月)，病程<2年20例(A2组)，病程>2年18例(A3组)，同期健康对照组21例(B组)，比较各组真胰岛素(true insulin，TI)、胰岛素原(PI)、FFA、RBP4、空腹血糖(FPG)、总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、体重指数(BMI)及胰岛素分泌指数(Homa-Is)。结果 A组Homa-Is低于B组，RBP4高于B组，A2、A3组FFA、LDL高于A1及B组，差异均有统计学意义(P< 0.05)。结论 随着2型糖尿病病程的进展，胰岛β细胞功能进行性衰竭，其伴随血浆RBP4、FFA水平的升高，可能是导致2型糖尿病发生发展的重要因素之一。

胰岛β细胞功能衰竭；2型糖尿病；视黄醇结合蛋白4；游离脂肪酸

随着瘦素、脂联素、抵抗素、游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)、视黄醇结合蛋白4 (retinol binding protein 4，RBP4)等脂源性细胞因子的发现，脂肪组织的内分泌功能渐趋明了，由它产生的众多细胞因子通过自分泌、旁分泌和内分泌等途径影响胰岛素作用的各个环节，进而在2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)发病机制中发挥重要作用，而胰岛β细胞功能衰竭是T2DM 的重要发病原因[1]。目前已证实随着病程的延长，T2DM患者胰岛β细胞功能进行性衰竭[1，2]。本研究对RBP4、FFA与胰岛β细胞功能衰竭的关系进行探讨，为临床寻找更有效的诊断和治疗手段提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2014年4月四川省人民医院门诊及住院部T2DM 患者59例，均符合1999年世界卫生组织制定的T2DM 诊断标准，按病程分为：A1组，新诊断T2DM 组21例；A2组，T2DM 病程<2年20例；A3组，T2DM 病程>2年18例。排除标准：①各种继发性高血压患者及原发性高血压患者血压控制不达标者(>130/80 mmHg)者；②1型糖尿病和继发性糖尿病患者；③严重肝肾功能损害者；④糖尿病酮症酸中毒者；⑤非酮症高渗性糖尿病昏迷者；⑥以往有明确脑血管意外史者；⑦严重肺部疾病患者；⑧有明显心绞痛及心肌梗死病史者；⑨严重贫血者；⑩重症感染患者；严重心律失常及心脏瓣膜病患者；心肌炎、扩张型心肌病、肥厚型和限制型心肌病者。同期健康体检者21例为对照组，其FPG≤ 5.6 mmol/L，同时餐后2 h血糖(2 hPG)≤7.8 mmol/L。各组间年龄、性别方面差异无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法 入选对象测量身高、体重，所有入选者于晚餐后禁食8～12小时，次日清晨抽取肘静脉血3 ml，离心3000 rpm，5分钟，吸取血清1.0 ml后于-70 ℃低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测真胰岛素(TI)、胰岛素原(PI)、FFA、RBP4，TI、PI试剂由美国DSL公司提供； FFA、RBP4 试剂由美国DSL公司提供；放免法测FPG、空腹胰岛素(FINS)，试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供。以上项目测试严格按照试剂说明书进行操作；总胆固醇(CHO)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)及甘油三酯(TG)采用全自动生化分析仪测定；胰岛β细胞分泌功能采用胰岛素分泌指数 (Homa-Is)= 20×FINS/(FPG-3.5)计算。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较用方差分析；计数资料的比较采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组胰岛β细胞功能指标比较 A组Homa-Is低于B组，差异有统计学意义(P< 0.05)；A2、A3组TI低于B、A1组，A3组PI低于B、A1、A2组，差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表2。

表2 T2DM及对照组胰岛β细胞功能指标比较

a与B组比较，P< 0.05；b与A1组比较，P< 0.05；c与A2组比较，P< 0.05

2.2 两组血脂、BMI、FFA及RBP4的比较 A组BMI、CHO、RBP4均高于B组，差异有统计学意义(P< 0.05)； A2、A3组LDL、FFA高于B、A1组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 T2DM及对照组血脂、BMI、FFA及RBP4比较

a与B组比较，P< 0.05；b与A1组比较，P< 0.05

3 讨论

胰岛β细胞功能的逐渐衰竭是T2DM病程进展的主要驱动力量之一，胰岛β细胞功能的进行性下降会导致胰岛素的相对或者绝对缺乏[3，4]。RBP4是新近发现的一种脂肪因子，主要来源于脂肪细胞和肝细胞，与胰岛素抵抗、肥胖、T2DM及多种心血管危险因子密切相关[5]，可能是T2DM 及其并发症发生发展的危险因素。目前认为在人类和啮齿类动物胰岛素抵抗状态下，葡萄糖转运子4(GLUT4)的表达在脂肪细胞中选择性减少，而脂肪组织特异性GLUT4基因敲除小鼠可产生继发性的肌肉及肝脏的胰岛素抵抗，提示脂肪组织可分泌一种循环因子，近年研究发现RBP4可能与此相关。在OW /OB、IGT、T2DM、非肥胖非T2DM 但有糖尿病家族史者中，血浆RBP4水平与代谢综合征的组分(包括BMI、TG、SBP)正相关，与HDL负相关[5]。甘油三酯、白介素26、BMI和低密度脂蛋白胆固醇与血清RBP4 水平相关[ 6，7]。本研究发现T2DM 组RBP4明显高于对照组，并且T2DM组BMI、CHO均高于B组，RBP4可能与T2DM 密切相关，并且随着β细胞功能的逐渐衰竭而水平升高，其可能参与了T2DM的发生、发展。

目前已有充分的证据表明，T2DM患者血浆中脂类水平的升高，尤其是FFA有可能是T2DM 的发生发展原因之一[8]。FFA升高可抑制胰岛素介导的葡萄糖的氧化和利用。而FFA升高发生的原因与胰岛素抑制酯解作用降低有关。同时血中FFA水平升高，在肝脏再酯化生成过多的TG释放入血。因为血浆FFA主要由皮下和内脏细胞脂解产生，脂解过程是限速酶-激素敏感性脂肪酶(HSL)介导下的脂肪动员，故推测其原因可能为：①HSL的活性和表达量的改变使血浆FFA水平升高，从而导致T2DM[9]；②FFA再酯化障碍：在正常情况下胰岛素在促进血糖在脂肪组织中代谢的同时有利于FFA再酯化，糖尿病时由于胰岛素的葡萄糖代谢障碍导致FFA再酯化减弱，使释放入血的FFA增加[9]。

目前T2DM 已成为危害全球的公共卫生问题，胰岛β细胞衰竭是糖尿病重要的发病原因，其伴随血浆RBP4、FFA水平的改变，可能是导致T2DM 的重要致病原因，具体作用机制还未完全明了，有待进一步研究，但目前大量研究预示着RBP4、FFA有可能成为糖尿病发病机制及研发降糖药物的一个新靶点。

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Change characteristics and clinical significance of pancreatic β-cell function and retinol binding protein 4 and free fatty acid in type 2 diabetes mellitus

ZHOU Guang-peng1，ZHANG Jing-lan2，CHEN Shu2

(1.Department of First Internal Medicine，East Ward，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610106，China； 2.Department of Cadres，Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，China)

CHENShu

Objective To investigate the change characteristics and clinical significance of retinol binding protein 4 (RBP4) and free fatty acid (FFA) with pancreatic β-cell dysfunction in type 2 diabetes (T2DM).Methods Fifty-nine T2DM patients were divided into group A (disease course < 6 months，n= 21)，group A2 (disease course < 2 years，n= 20) and group A3 (disease course > 2 years，n= 18).At the same time，21 healthy subjects were used as control (group B).Serum concentration of true insulin (TI)，proinsulin (PI)，FFA，RBP4，fasting blood glucose (FPG)，total cholesterol (CHO)，triglyceride(TG)，low density lipoprotein (LDL)，body mass index (BMI) and Homa-Is were compared among the groups.Results The Homa-Is was lower while RBP4 was higher in the group A than that in the group B.Serum FFA and LDL in the group A2 and A3 were higher than those in the group A1 and group B.All differences were statistically significant (P< 0.05).Conclusion The changes of serum RBP4 and FFA may be a link between pancreatic β-cell dysfunction in type 2 diabetes.

Pancreatic β-cell dysfunction； Type 2 diabetes； Retinol binding protein 4； Free fatty acid

四川省卫生计生委科研基金资助项目(编号120108)

陈 树

R587.1

A

1672-6170(2016)04-0151-03

2015-06-30；

2016-02-25)