内镜套扎与硬化剂预防肝硬化食管静脉曲张再出血Meta分析

周 涛，胡 莲，张华强，罗永祥

(四川省宜宾市第一人民医院消化内科，四川 宜宾 644000)

内镜套扎与硬化剂预防肝硬化食管静脉曲张再出血Meta分析

周 涛，胡 莲，张华强，罗永祥

(四川省宜宾市第一人民医院消化内科，四川 宜宾 644000)

食管静脉曲张破裂出血(esophageal varicealbleeding，EVB) 是消化内科常见的急危重症。首次出血后1年内约70%患者可发生再出血，因此积极开展二级预防很有必要[1]。食管静脉曲张套扎治疗(esophageal varices ligation，EVL)和食管静脉曲张硬化治疗(esophageal varices sclerotherapy，EVS)是目前临床上治疗食管静脉曲张破裂出血最常用的2种内镜治疗手段，国际和国内相关指南[2，3]均推荐EVL和EVS用于二级预防。EVL和EVS具有各自不同的优点与局限性，本研究通过总结分析相关国内外研究结果，比较EVL和EVS在食管静脉曲张破裂出血二级预防中的疗效和价值。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入 纳入条件：①比较EVL和EVS在食管静脉曲张出血二级预防中临床疗效的随机对照研究；②门脉高压病因为肝硬化；③肝硬化确诊依据病理学检查或基于体征、超声、CT、生化检查等临床诊断；④随访期限大于6个月；⑤研究指标至少包括再出血率、病死率，可有合并症发生率和曲张静脉根除率。排除条件：①研究中患者失访或退出研究；②恶性肿瘤；③脑血管意外、败血症、尿毒症，其他能使生存期缩短的严重内科疾病；④伴胃底静脉曲张者；⑤区域性门脉高压；⑥已行经颈静脉肝内门-体静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portal-systemic venous stent shunt，TIPS)或分流手术；⑦入院24 h死亡；⑧肝性脑病分期超过Ⅱ期。

1.2 检索策略 检索Springer、Pubmed、Sinomed、CNKI、CochraneLibrary及万方数据库1980年以后食管静脉曲张出血二级预防相关的文献。

1.3 研究质量评估 由2名研究人员单独根据Jadad评分标准对入选的研究进行质量评估。Jadad质量评分均大于3分为高质量研究。Jadad评分标准：分配序列产生(根据数字表或类似的随机方法，2分；未有描述，1分；其他方法，0分)；分配隐藏(把随机数字放入封好的信封中或类似的方法，2分；未有描述，1分；其他方法，0分)；双盲法(外观相似的安慰剂或类似的盲法方案，2分；未采用安慰剂方案，1分；其他方法，0分)；随访(描述了失访或退出的人数及理由，1分；未描述失访或退出人数及理由，0分)。

1.4 统计学方法 使用Revman 5.1软件进行分析。入选研究间的异质性通过其检验结果的P、I2来确定，P> 0.1且I2不大于50%，则选择固定效应模型；P≤0.1，先找出异质性的原因，如病情轻重、硬化剂种类、随访时间、对照选择等是否相同，并使用亚组分析、Breslow-day法和回归近似法，若仍无法消除异质性，则使用随机效应模型。Meta分析使用的合并统计量指标为OR、95%CI，合并效应量的检验采用Z检验，P< 0.05为多个研究的合并效应量有统计学意义。

2 结果

2.1 入选试验的描述 通过检索策略，检索到外文文献31篇，中文文献13篇，总共44篇，包括全文或摘要。排除非随机对照试验文献13篇以及行TIPS或分流手术，或伴随有胃静脉曲张、恶性肿瘤、脑血管意外等能使生存期缩短的严重内科疾病的文献17篇，再排除Jadad评分小于3分的文献，最终有7项研究纳入，均为随机对照试验的全文，发表时间1995～2005年。EVS组和EVI组的病例数、患者年龄、性别比、ChildPugh分级均有可比性，但有一项研究未描述肝硬化的病因，另一研究对肝硬化病因描述不详，见表1。

表1 纳入文献中病例的临床特征

2.2 Meta分析结果 本文共纳入680例肝硬化食管静脉曲张患者。EVL组341例，其中食管静脉曲张再出血87例，死亡66例，有合并症40例，曲张静脉根除286例。EVS组339例，其中食管静脉曲张再出血129例，死亡79例，有合并症89例，曲张静脉根除265例。

2.2.1 再出血发生率 异质性检验P= 0.390，I2=5%，使用固定效应模型；合并效应量OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，Z=3.56，P= 0.000，菱形完全位于垂直线的左侧，表明EVL组的再出血发生率低于EVS组(图1)。

2.2.2 病死率 异质性检验P= 0.680，I2=0，使用固定效应模型；合并效应量OR=0.79，95%CI：0.55～1.14，Z=1.27，P= 0.210)，菱形与垂线相交，表明两组病死率差异无统计学意义(图2)。

2.2.3 合并症发生率 异质性检验P= 0.630，I2=0，使用固定效应模型；合并效应量OR=0.22，95%CI：0.13～0.38，Z=5.51，P=0.000，菱形完全位于垂直线的左侧，表明EVL组的合并症发生率低于EVS组(图3)。

2.2.4 静脉曲张根除率 异质性检验P= 0.960，I2=0，使用固定效应模型；合并效应量OR=1.46，95%CI：0.98～2.18，Z=1.88，P= 0.060，菱形与垂线相交，表明两组静脉曲张根除率差异无统计学意义(图4)。

图1 EVL组与EVS组再出血率比较的森林图

图2 EVL组与EVS组病死率比较的森林图

图3 EVL组与EVS组合并症发生率比较的森林图

图4 EVL组与EVS组静脉曲张消除率比较的森林图

分别制作EVL组和EVS组的再出血发生率、病死率、合并症发生率和曲张静脉消除率的漏斗图，结果显示落点分布较对称，表明研究对纳入文献评价的发表偏倚相对较小(图5，图6)。

图5 EVL组与EVS组再出血发生率比较的漏斗图

图6 EVL组与EVS组病死率比较的漏斗图

3 讨论

首次食管胃静脉曲张出血停止后，患者发生再出血和死亡的风险较高，对于未经预防治疗的患者，1年内平均再出血发生率为70%，病死率达30%以上，因此二级预防非常重要[11]。目前，食管静脉曲张出血二级预防的内镜治疗方法中，最常用、最有效的是EVL和EVS，前者使用橡胶圈将曲张静脉物理性结扎而使食管曲张静脉变细或消失。后者则通过向曲张静脉内或静脉旁注射硬化剂而导致组织坏死及纤维化，从而消除静脉曲张。随着内镜技术发展和硬化剂的不断更新，上述2种治疗方法的疗效亦存在变化。本研究结果提示，两组再出血率、合并症发生率比较，差异有统计学意义。EVS组再出血率高于EVL组，其原因一方面可能是硬化剂通过交通支进入了深层静脉导致了门静脉分流途径减少，门静脉压力增高，进而增加了门脉高压性胃病及食管胃底静脉曲张的发生，增加了食管胃静脉曲张治疗后再出血的可能，另一方面可能与EVS治疗后发生食管溃疡等有关。此外，EVL组术后合并症发生率要显著低于EVS组，原因可能与EVS治疗累及食管肌层和操作时易造成血管、黏膜损伤有关。套扎治疗栓塞曲张静脉是一种纯机械方法，它没有硬化注射的不良效果。与硬化注射相比，套扎治疗更安全，更能显著的减少再出血的发生，与国外报道[12]一致。笔者在临床上也观察到套扎治疗操作简单、安全，易被多数患者接受。因此，笔者认为套扎治疗可作为食管静脉曲张的首选内镜下治疗手段。

本研究显示，两种治疗方法对降低患者病死率和增加静脉曲张根除率的影响相近。研究[8，10]表明，肝衰竭和再出血是EVB患者的主要直接致死原因，尽管目前内镜治疗技术日益成熟，效果明确，但仍然只是一类姑息治疗，并不能从根本上解决肝硬化EVB患者肝功能损伤和门静脉高压所引起的一系列问题。依据美国肝病研究协会实践指南[13]推荐，对于食管静脉曲张出血急性发作后的患者可予以非选择性β受体阻滞剂和套扎联合治疗作为二级预防措施。

本研究的局限在于入选的随机对照研究只有很少一部分来自中国。其原因一方面在于东西方人存在种族差异，以及食管静脉曲张的病因存在差别；另一方面在于中国各地区各级医院医疗设施和诊疗技术水平存在很大差异，对食管静脉曲张的治疗不够规范。此外，近年相关的随机对照研究也较少，其原因可能是临床医生存在认识上的不足，多数人认为肝硬化食管静脉曲张的内镜治疗方案已经完善，在这方面创新很难，故相关的高质量文章较少。这些不足，都会对本Meta分析的准确性产生一定的不良影响。因此，迫切需要开展一些设计科学严谨，针对中国人EVB发病与治疗的大样本、随机、对照、多中心双盲临床研究，为更好地规范治疗提供临床依据。总之，EVB是门脉高压的一种常见严重合并症，其二级预防有重要临床意义，套扎治疗在EVB的二级预防中比硬化注射更有优势，值得推广。

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Endoscopic ligation and sclerotherapy for prevention of cirrhosisesophageal varices bleeding：a Meta-analysis

ZHOU Tao，HU Lian，ZHANG Hua-qiang，LUO Yong-xiang

(Department of Gastroenterology，Yibin First People’s Hospital，Yibin 644000，China)

Objective To compare the efficacy of endoscopic variceal ligation (EVL) with sclerotherapy (EVS) for patients with esophageal variceal hemorrhage and evaluate the values of the two methods in the secondary prevention.Methods The related literature was identified from Pubmed，Medline，Embase，CNKI，the library of Cochrane and Wanfang database.RevMan 5.1 software provided by the Library of Cochrane was used for Meta-analysis.Results A total of 7 randomized controlled trials were included.It was shown that the rehemorrhage rate of EVL was significantly lower than that of EVS (OR= 0.54，95%CI=0.38～0.76，Z=3.56，P=0.0004).Meanwhile，there was no significant difference in mortality between EVL and EVS (OR=0.79，95%CI=0.55～1.14，Z=1.27，P=0.21).Compared with EVS，EVL could significantly reduce the complications of treatment (OR= 0.22，95%CI =0.13～0.38，Z=5.51，P=0.00001).There was no significant difference in elimination of varicose veins between EVL and EVS (OR=1.46，95%CI：0.98～2.18，Z=1.88，P=0.06).The funnel plot analysis showed that bias for selected publications was small.Conclusion EVL is better than EVS in the prevention of rehemorrhage of esophageal varices.

Esophageal varices bleeding； Secondary prophylaxis； Sclerotherapy； Ligation； Meta analysis

2015-11-03；

2016-01-24)