雾化吸入阿米卡星联合静脉抗感染治疗多重耐药革兰阴性细菌感染的医院获得性肺炎临床分析

陈 庆，陈丽娟，刘跃建

(四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸科，四川 成都 610072)

雾化吸入阿米卡星联合静脉抗感染治疗多重耐药革兰阴性细菌感染的医院获得性肺炎临床分析

陈 庆，陈丽娟，刘跃建

(四川省医学科学院·四川省人民医院呼吸科，四川 成都 610072)

目的 探讨雾化吸入阿米卡星在多重耐药及泛耐药革兰阴性细菌感染的医院获得性肺炎(HAP)患者中的疗效及安全性。方法 选取确诊的多重耐药及泛耐菌细菌感染的HAP患者44例，按随机数字表法分为两组各22例，常规治疗基础上，治疗组予阿米卡星0.2～0.3 g+沐舒坦15 mg bid雾化治疗，观察组予沐舒坦15 mg bid雾化治疗，疗程2周，监测患者血氧饱和度、血白细胞、临床肺部感染评分及细菌培养的变化，同时对患者治疗好转率、细菌培养阳性率及死亡率进行追踪和分析。结果 治疗组及观察组患者治疗好转率分别为77.27%及72.72%，差异无统计学意义(P> 0.05)，细菌培养阳性率分别为13.64%、45.46%，差异有统计学意义(P< 0.05)；治疗过程中有心率加快、氧饱和度降低等不良反应，仅1例患者出现声嘶，无严重不良事件。结论 雾化吸入阿米卡星可以作为临床上治疗多重耐药细菌感染的HAP患者的辅助治疗措施。

医院获得性肺炎；多重及泛耐药细菌；雾化；阿米卡星

临床上对雾化吸入抗生素治疗肺炎的疗效一直存在争议，有观点认为雾化吸入抗生素可导致细菌耐药率增加[1，2]，目前除在肺囊性纤维化病变中可确切使用雾化吸入氨基糖苷类治疗外[3]，几乎所有关于抗感染方面的诊治指南均未推荐使用抗生素雾化，临床上缺乏大样本、多中心的的临床研究。我们针对多重及泛耐药细菌感染的医院获得性肺炎(HAP)予以阿米卡星雾化治疗，观察治疗组、对照组的细菌培养阳性率、临床肺部感染评分(CPIS)，研究治疗的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年12月至2013年12月在四川省人民医院呼吸科、呼吸重症监护室(RCU)、重症监护室(ICU)住院的44例HAP患者，其中呼吸机相关性肺炎(VAP)患者18例。男27例，女17例；年龄43～86岁[(62.6±9.7)岁]。31例患者合并慢性阻塞性肺疾病，6例患者合并心脑血管疾病，男性患者吸烟率100%。纳入标准：①HAP的定义为入院后48 h或48 h后所发生的肺炎，在入院时不处于潜伏期[3，4]，VAP的诊断符合以下条件：插管48 h后发热、脓性痰或气管、支气管分泌物涂片染色可见细菌，外周血白细胞(WBC)总数升高≥10×109/L或较原先增加25%，X射线胸片提示肺部出现新的或进展中的浸润病灶。②HAP患者晨起漱口后咳肺深部的痰液，痰量≥3 ml；VAP患者采用一次性无菌吸痰管，经气管插管或气管切开处，将吸痰管插入气管分叉以下采集分泌物标本，气管吸出物定量培养阳性，菌落计数>106/ml，若痰培养作为细菌学检验标本，则必须低倍镜视野下白细胞>25个，鳞状上皮细胞<10个，标本置于无菌容器直接送检，合格标本即刻接种于血琼脂平板，同时用生物梅里埃公司ATB全自动细菌鉴定仪及药敏试验仪进行培养、分离、鉴定及药敏试验，按照美国临床和实验室标准化委员会(CLSI)颁布的细菌药敏试验参考标准进行结果判定，符合上述标准的多重耐药(MDR)或泛耐菌株革兰阴性菌细菌(PDR)感染的HAP。排除标准：①对治疗、检查不配合者；②非MDR或PDR革兰阴性菌感染的HAP。患者或其法定监护人均签署知情同意书。按随机数字表法分为两组各22例，治疗组CPIS评分为(9.9±1.3)分，外周血WBC计数(10.2～27.3)×109/L，体温37.1～39.3 ℃；观察组CPIS评分为(10.2±1.5)分，WBC计数(9.7～22.8)×109/L，体温37.0～39.1 ℃。两组患者性别和年龄比较差异无统计学意义(P> 0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

1.2 方法 患者均采取常规抗感染、祛痰、呼吸支持、营养支持等治疗，治疗组予阿米卡星0.2～0.3 g +沐舒坦15 mg bid雾化治疗，据体重指数(BMI)选择药量，BMI≤24 kg/m2使用0.4 g/d，≥24 kg/m2使用0.6 g/d。观察组予沐舒坦15 mg bid雾化治疗，进行2周的治疗后评价相关指标。在治疗过程中如出现氧饱和度<90%、血压升高>150/90 mmHg或心率在治疗前心率基础上升高20次/min则暂停治疗，待患者一般情况好转，能耐受后继续进行。

1.3 观察指标 ①受试者的基本情况(包括年龄、性别等)；②急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)(VAP患者)；③患者血氧饱和度、心率、血压、体温、WBC、细菌培养的变化(血压、心率的具体数值测定固定于当日8 AM，体温以当日的最高体温为准)；④治疗好转率、细菌培养阳性率、CPIS、死亡率。疗效判定标准：症状、体征、实验室检查恢复正常和病原菌清除为痊愈；病情明显好转，但上述4项中有1项未恢复正常为显效；治疗后病情未改善或有加重为无效。总有效率(%)=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌培养 44例患者初始培养细菌为：MDR鲍曼不动杆菌24例，其中大肠埃希菌12例，肺炎克雷伯菌5例，铜绿假单胞菌11例，其它(如奇异变形杆菌等)4例。PDR鲍曼不动杆菌12例，其中大肠埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例，铜绿假单胞菌6例，嗜麦芽窄食假单胞菌2例。有19例患者为两种以上细菌混合感染，9例患者为三种细菌感染，6例合并真菌感染。

2.2 治疗前后相关指标比较 两组治疗第7 d和14 d，血压、心率、体温、WBC计数、CPIS评分、APACHEⅡ评分等比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)。两组细菌培养阳性率比较，治疗第7 d差异无统计学意义(χ2=0.347，P= 0.174)；第14 d差异有统计学意义(χ2=5.35，P= 0.045)。见表2。

表2 两组患者治疗前后相关指标比较

*与同组第7 d比较，P< 0.05；#VAP患者

2.3 疗效评估 治疗组总有效率为77.27%，观察组总有效率为72.73%，差异无统计学意义(P< 0.05)。见表3。

表3 两组治疗有效率比较

2.4 不良事件 两组患者在雾化治疗过程中有不同程度的氧饱和度降低，心率增快，不需特殊处理自行好转。治疗组1例口腔念珠菌感染不能完全确定由雾化导致，因患者痰培养同为白色假丝酵母生长，可能由患者基础疾病或静脉抗感染所致。见表4。

表4 两组患者在治疗中的不良事件比较 (n)

2.5 预后 44例患者中有33例治疗成功，治疗总成功率75%，16例机械通气患者中有9例成功脱机，出院30例，出院率为68.18%，呼吸机依赖、长期机械通气7例，最终死亡7例，两组死亡患者分别为3例及4例，死亡率分别为13.64%及18.18%，差异无统计学意义(χ2=0.017，P= 0.051)。

3 讨论

虽然现代医学在抗微生物治疗方面取得了较大的进步，医护人员也强化了无菌观念及无菌操作培训，尽可能加强患者的隔离保护及洗手制度，但HAP的发病率仍呈逐年上升的趋势，HAP、VAP仍然是患病和死亡的重要原因[5～7]。HAP目前在西方国家医院感染占第2～4位，ICU内发病率15%～20%，我国HAP总发病率1.3%～3.4%，是第一位的医院内感染(占29.5%)。发生HAP会导致患者住院时间延长，住院费用增加，造成了医疗资源的极大浪费。文献报道，HAP病原菌以革兰阴性杆菌为主，多种病原菌导致的混合性感染也占相当比例[8]。常见的病原菌包括需氧革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，以及不动杆菌属[9]。多重细菌感染的发生率在不同国家、不同地区有很大差异，但近年有明显增多趋势[10，11]。

雾化治疗主要指气溶胶吸入疗法，是用雾化的装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解痉、消炎、祛痰)及全身治疗的目的。雾化吸入不需要主动吸气配合，可以通过面罩或口器吸入药物。雾化吸入疗法直接作用于病变部位，与口服法相比具有用药剂量小、见效快、不良反应少和使用方便等优点，且疗效显著，是目前呼吸道疾病的给药途径之一。局部滴注或雾化吸入是增加抗生素穿透进入下呼吸道的方法。过去，这种方式给药最常用和研究最多的是氨基糖苷类和多粘菌素B[12]。在细菌MIC值很高而对全身用药“耐药”的情况下，雾化吸入抗生素对治疗这类细菌也可能有用。但预防性使用，可能导致耐药菌引起肺炎的危险性增加。美国及加拿大相关指南未证实雾化吸入抗生素在治疗VAP中的价值[1，13]。因此建议在MDR革兰阴性菌感染全身用药治疗无效的患者中，雾化吸入抗生素可以考虑用作辅助治疗[14]。

氨基糖苷类可以通过被动扩散通过细胞外膜孔蛋白，作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，氨基糖苷类抗生素的活性谱主要覆盖革兰阴性菌及葡萄球菌，尽管阿米卡星对肠杆菌属的MIC值是庆大霉素的2～4倍，但其最显著的特点是对>80%的肠杆菌属以及对庆大霉素和妥布霉素耐药的25%～85%铜绿假单胞菌有活性。雾化吸入庆大霉素引起的不良反应报道较阿米卡星多[15]。阿米卡星对大鼠和小鼠的急性致死剂量是庆大霉素和妥布霉素的10倍，故本品可能是最安全的氨基糖苷类抗生素[16]。

HAP的常见致病菌为革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌、大肠埃希菌以及克雷伯菌属或沙雷菌属等。氨基糖苷类抗生素雾化吸入疗法已被用于接受VAP患者的治疗。雾化吸入阿米卡星治疗后发现可降低铜绿假单胞菌的培养率，但上述研究对象多为肺间质病变的患者，在HAP患者中资料较少[3，17]。

成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组《成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识》中有关抗菌药物说明[3]：宜尽量避免抗菌药物的局部应用，但氨基糖苷类抗生素吸入法被认为在治疗上述重度革兰阴性菌感染方面似乎具有更强的抗菌活性而无肾功能损伤的优势，但此结论尚有待更多临床对照试验的检验。

在本研究中，予以常规治疗的情况下加用阿米卡星联合沐舒坦雾化吸入，治疗7 d后发现患者血WBC、中性粒细胞与对照组相比差异无统计学意义，CPIS评分、APACHEⅡ评分(VAP患者)较治疗前有所降低，但两组比较差异无统计学意义。治疗14 d时再比较，两组细菌阳性培养率有明显降低，治疗组比对照组明显降低，而其它指标，包括CPIS评分、APACHEⅡ评分(VAP患者)，虽然较前降低，但两组差异无统计学意义，说明雾化吸入阿米卡星治疗HAP对细菌清除有一定的临床意义。治疗中，部分患者出现血压、心率、呼吸频率升高，但全部能耐受，有2例患者在治疗初期不适应，停止吸入治疗后1 h再次使用，患者亦能良好配合。治疗结束后仅1例患者出现声音嘶哑，未予以特殊处理患者在2 d后自行好转，治疗组1例口腔念珠菌感染不能完全确定由雾化导致，可能由患者基础疾病或静脉抗感染所致，患者在治疗过程中均未出现肾功能损害，已有肾功能不全的患者在治疗中未出现肾功能不全加重，治疗安全性极高。

临床工作中，MDR及PDR革兰阴性菌感染的治疗一直是难题之一，氨基糖苷类抗生素有时体外培养药敏敏感，但HAP患者多数合并基础疾病、多脏器功能不全、患者年龄偏大，临床使用非常受限。而雾化吸入为局部用药，全身不良反应小，与静脉使用相比更安全，而且费用低廉。由于该研究纳入例数较少，可能对结果造成一定的影响，可在今后的工作中，增加治疗例数，观察对细菌定植有无影响，进一步明确吸入阿米卡星治疗对HAP患者治疗效果及治疗安全性，为临床治疗提供相关依据，降低该类患者治疗负担。

[1] Canadian Association for Clinical Microbiology and Infectious Diseases Society.Epidemiology，etiology，and diagnosis of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in Asian countries[J].Am J Infect Control，2008，36：93-100.

[2] Le J，Ashley ED，Neuhauser MM，et al.Consensus summary of aerosolized antimicrobialaents：applicationof guidelin eecriteria[J].Phanmacotherapy，2010，30：562-584.

[3] 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，11(1)：101-110.

[4] 中华医学会呼吸病学分会.医院获得性肺炎诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，1999，22(2)：201-202.

[5] Tablan OC，Anderson LJ，Besser R，et al.Healthcare infection Control PracticesAdvisory Committee，Centers for Disease Control and Prevention.Guidelines for preventing health-care-associated pneumonia，recommendations of the CDC and the Health-care Infection Control Practices Advisory Committee[J].MMWR Recomm Rep，2004，53：1-36.

[6] Hutt E，Kramer AM.Evidence-based guidelines for management of nursing home-acquired pneumonia[J].J Fam Pract，2002，51：709-716.

[7] Chastre J，Fagon JY.Ventilator-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，165：867-903.

[8] 于洪涛，贾金广，王敏，等.呼吸重症监护病房呼吸机相关性肺炎的危险因素分析[J].中国呼吸与危重杂志，2011，10(1)：69-71.

[9] 马文，龙启忠.呼吸机相关性肺炎常见致病菌及其耐药性分析[J].贵阳医学院学报，2009，34(1)：164-166.

[10]Dellinger RP，Carlet JM，Masur H，et al.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Crit Care Med，2004，32：858-873.

[11]Heyland DK，Cook DJ，Griffith L，et al.The attributable morbidity and mortality of ventilator-associated pneumonia in the critically ill patient[J].Am J Respir Crit Care Med，1999，159：1249-1256.

[12]Hamer DH.Treatment of nosocomial pneumonia and tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosol-ized colistin[J].Am J Respir Crit Care Med，2000，162：328-330.

[13]American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired，ventilator-associated，and healthcare-associated pneumonia[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171：388-416.

[14]王硕，刘明亮.氨基糖苷类抗生素治疗重度革兰阴性菌感染方案的优化[J].国外医药(抗生素分册)，2013，34(1)：16-21.

[15]杨春辉，李虎，薛杨勇，等.雾化吸入阿米卡星气道分泌物及血药动力学特点[J].内科急危重症杂志，2013，19(1)：165-167.

[16]卫生部合理用药专家委员会.中国医师药师临床用药指南[M].重庆：重庆出版社，2009：117-119.

[17]Trapnell BC，McColley SA，Kissner DG，et al.Fosfomycin/torbramycin for inhalation in patients with cystic fibrosis with pseudomonas airway infection[J].Am J Respir Crit Med，2012，185：171-178.

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2015-11-03；

2016-01-24)