自身免疫性胰腺炎17例临床分析

杨 涓，郑 盛，王玉波，张 帆，张 辉，杨晋辉，唐映梅

云南省第三人民医院1.消化内科； 2.病理科，云南 昆明 650011； 3.昆明医科大学附属第二医院肝病中心

自身免疫性胰腺炎17例临床分析

杨 涓1，郑 盛1，王玉波1，张 帆1，张 辉2，杨晋辉3，唐映梅3

云南省第三人民医院1.消化内科； 2.病理科，云南 昆明 650011； 3.昆明医科大学附属第二医院肝病中心

目的 探讨自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的临床特点及诊治体会。方法 收集2009年1月-2015年1月云南省第三人民医院收治的17例AIP患者的临床资料，男11例，女6例，年龄36～64岁。综合临床症状、影像学特点、血清学检查结果、诊断性治疗、组织病理学特点等探讨AIP的诊治。结果 AIP主要临床表现为不同程度梗阻性黄疸和上腹痛；CT结果提示胰腺弥漫性肿大11例，胰头局灶性肿大3例，胰腺局灶性占位7例；血清IgG4升高13例(76.5%)，CA19-9升高6例(35.3%)，CEA升高3例(17.6%)。根据胰外病变、影像学、血清学及组织穿刺活检结果确诊11例(64.7%)，糖皮质激素诊断性治疗确诊3例(17.6%)，手术探查确诊3例(17.6%)。行胆总管空肠吻合术1例，胰十二指肠切除术1例，胰体尾联合脾切除术1例。病理检查显示胰腺导管周围纤维结缔组织增生，伴大量淋巴细胞、浆细胞浸润。除1例无症状的患者外，所有诊断明确的患者均接受正规的糖皮质激素治疗(口服泼尼松)后痊愈。随访时间3～58个月，4例(23.5%)复发，经大剂量糖皮质激素治疗后症状缓解。结论 AIP缺乏特异性的临床症状，早期诊断困难，误诊率高。临床医师应综合临床表现、影像学、血清学及组织病理学检查结果等进行确诊，避免不必要的手术治疗。

自身免疫性胰腺炎；糖皮质激素；免疫球蛋白G

近年来，随着病理学、影像学及相关检查技术的不断发展和完善，自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)已逐渐成为国内外学者研究的热点与焦点[1]。AIP是一类由自身免疫异常介导的特殊类型的慢性胰腺炎，以淋巴细胞及浆细胞组织浸润、胰腺弥漫性肿大、胰管不规则改变及血清IgG4水平升高为特征，伴或不伴有胰外器官受累，由Yoshida于1995年正式提出并命名[2]。AIP占慢性胰腺炎的4.0%～6.0%，好发于20～80岁男性，发病率约为0.82/10万[3]。由于AIP发病率低，常难与胰腺癌鉴别[4]，加之临床医师对其认识不足，故临床误诊率高。现将云南省第三人民医院AIP患者的诊治体会总结、归纳如下，旨在提高临床医师对该病的重视程度,为诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月-2015年1月云南省第三人民医院共收治的AIP患者17例，男11例，女6例，年龄36～64岁，平均年龄(46.5±4.3)岁。所有患者均根据第14届国际胰腺病会议公布的AIP诊断标准[5]进行确诊。

1.2 诊断 根据患者的临床表现、胰外器官受累情况、影像学和血清学检查结果及糖皮质激素诊断性治疗、组织病理学等方法进行诊断。组织病理学标本来自术前或术中腹部彩色超声及超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)引导下胰腺组织穿刺活检及手术切除的胰腺标本。影像学检查包括腹部彩色超声、CT、内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)、磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和EUS等。相关血清学检查包括IgG4、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、肝功能、CA19-9、癌胚抗原(carcinoembryonic，CEA)、甲胎蛋白和淀粉酶等。

1.3 治疗方法 AIP确诊患者首选治疗方案为应用糖皮质激素，方法为口服泼尼松，起始剂量为30 mg/d，治疗2周后每周递减5 mg，直至症状完全缓解。AIP外科手术治疗指征：诊断不明确且拒绝接受糖皮质激素诊断性治疗者或高度怀疑恶性肿瘤者。

1.4 随访 患者出院后每3个月复查胰腺CT、血清IgG4、自身抗体及肿瘤标志物等，1年后每半年复查以上各项指标。

2 结果

2.1 临床表现 本研究男女发病比例11∶6，主要症状为梗阻性黄疸(12例)，其次为上腹痛(7例)，其他症状包括消瘦、乏力4例，腹胀4例，恶心、呕吐3例，发热2例，腹泻2例，纳差2例。1例为体检时发现胰腺弥漫性改变入院，无临床症状。伴有胰外症状13例(76.5%)，其中溃疡性结肠炎3例、间质性肾炎2例、肺间质纤维化3例、干燥综合征2例、类风湿关节炎2例、系统性红斑狼疮1例、强直性脊柱炎1例、原发性硬化性胆管炎1例。

2.2 影像学特征 17例患者均行彩色超声、胰腺增强CT及MRCP检查，9例行EUS检查，7例行ERCP检查。11例胰腺增强CT检查结果显示胰腺弥漫性肿大，呈“腊肠样”外观(见图1)，3例显示胰头局灶性肿大，7例胰腺局灶性占位(6例显示胰头区局限性低密度肿块，1例显示胰尾区局限性低密度肿块)。MRCP检查结果显示肝内外胆管扩张、胰管不规则狭窄伴扩张，其中11例伴有胆总管胰腺段狭窄(见图2)。EUS检查结果显示胰头实质回声均匀，胆总管下段狭窄，胰管不规则狭窄伴扩张。ERCP检查结果显示主胰管节段性狭窄和胆总管胰腺段狭窄。

2.3 血清学表现 17例患者中，13例(76.5%)血清IgG4水平升高(2.13～4.76 g/L)， 6例(35.3%)ANA结果阳性，9例(52.9%)RF结果阳性，14例(82.4%)血清胆红素水平升高(27.6～407.8 μmol/L)，6例(35.3%)CA19-9水平升高(72.5～529.5 Ku/L)，3例(17.6%)CEA水平升高(5.8～32.7 μg/L)，4例(23.5%)淀粉酶一过性升高。

2.4 组织病理学特点 17例患者中，14例(82.4%)行组织病理学检查，其中经彩色超声或EUS引导下胰腺组织穿刺活检11例，余3例因术前穿刺活检无法确诊而行术中穿刺活检。术前活检结果显示炎性细胞和导管上皮细胞，未见恶性细胞，术中病理回报慢性炎症，伴散在的异型细胞，术后病理回报胰腺导管周围纤维结缔组织增生，可见淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞浸润，其中1例伴闭塞性小静脉炎(见图3)。14例患者均行免疫组织化学法检查，镜下可见CD4+、CD8+T淋巴细胞及大量IgG4+浆细胞(见图4)。

2.5 糖皮质激素诊断性治疗结果 本研究3例疑似AIP患者，血清IgG4、ANA、RF及CA19-9水平均在正常范围，无胰外疾病表现，影像学检查显示胰腺弥漫性肿大或局部肿块影；均接受了彩色超声引导下胰腺组织穿刺活检，病理结果显示慢性炎症，未见恶性细胞。采取了糖皮质激素诊断性治疗方案，患者口服泼尼松2周后，腹部症状有效缓解，影像学检查结果显示明显好转。

图1 胰腺增强CT； 图2 MRCP检查； 图3 术后病理图(HE 100×)； 图4 免疫组化检查(100×)

Fig 1 Enhancement CT of pancreas； Fig 2 MRCP examination； Fig 3 Postoperative pathologic figure (HE 100×)； Fig 4 Immunohistochemical check (100×)

2.6 治疗效果 经非手术确诊14例，其中根据胰外病变、影像学、血清学及组织穿刺活检结果确诊11例(64.7%)，糖皮质激素诊断性治疗确诊3例(17.6%)。除1例无临床症状未接受任何治疗外，其余13例均接受正规糖皮质激素治疗。治疗2周后，相关临床症状逐渐好转，实验室、影像学检查等指标恢复至正常范围(治疗持续时间为7周)。3例(17.6%)胰腺占位患者术前组织穿刺活检病理结果示慢性胰腺炎，因无法排除恶性病变的存在，遂于全身麻醉下行剖腹探查术，术中再次用活检枪多点、反复穿刺行快速冰冻组织病理学检查，1例证实为AIP，行胆总管空肠吻合术；2例冰冻切片报告考虑为胰腺慢性炎症，但无法确定为AIP且依旧不能排除恶性肿瘤的可能性，遂行胰十二指肠切除术1例，胰体尾联合脾切除术1例。3例患者术后均接受正规糖皮质激素治疗。

2.7 随访情况 随访截至2015年6月1日，17例患者均获得随访，随访时间3～58个月，中位随访时间36个月。非手术治疗的14例患者中，11例复查胰腺CT、血清IgG4、ANA及肿瘤标志物等指标均未见异常；3例再次出现黄疸、腹痛、腹胀等症状，继续选用大剂量糖皮质激素(泼尼松40 mg/d)进行冲击治疗，症状缓解。手术治疗的3例患者中，1例出现黄疸症状后行糖皮质激素治疗，症状缓解，其余2例无复发表现。所有患者随访结束时一般状态良好，均存活。

3 讨论

AIP临床少见，症状缺乏特异性，主要分为胰腺症状和胰外疾病表现[6]。本研究中，黄疸和上腹痛是所有患者的主要症状，其中13例(76.5%)伴有肺间质纤维化和类风湿关节炎等胰外表现。胰腺实质的影像学检查在AIP诊断中有重要作用[7]。AIP的CT典型表现为胰腺弥漫性或局限性肿大，呈“腊肠样”改变，病变区可出现低密度或等密度的肿块影[8]。ERCP显示主胰管不规则狭窄(<5 mm)，伴或不伴远端胰管扩张也是AIP的特征之一[9]。MRCP图像可同时显示胰腺、胆管狭窄程度及胰腺实质密度和强化状态，缺点是主胰管狭窄的确诊率仅为64.7%[10]。本研究中，影像学检查在17例AIP患者的确诊中起到了重要的提示作用，且多种手段的联合应用弥补了单一方法的不足，从而进一步增加了影像学诊断的准确性。

血清IgG4是国际标准中诊断Ⅰ型AIP唯一的血清学标志物[11]。血清IgG4水平升高多见于Ⅰ型AIP患者，也可见于原发性硬化性胆管炎和胰腺癌等疾病，目前尚未发现Ⅱ型AIP的特征性血清学标志物[12]。研究[13]表明，约63.0%的AIP患者会出现血清CA19-9水平升高，但特异性较差，糖皮质激素治疗后可使其降至正常范围。本研究中，17例患者血清IgG4、ANA和RF的阳性率分别是76.5%、35.3%和52.9%，而CA19-9(35.3%)和CEA(17.6%)水平的升高则对AIP的确诊产生了一定的干扰作用。

组织病理学检查是AIP确诊的金标准[14]。根据组织病理学特点，可将AIP分为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特发性导管中心性胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)2个亚型[15]。LPSP常伴大量IgG4+浆细胞浸润，并对糖皮质激素治疗敏感，且合并IgG4相关系统性疾病，易复发，见于80.0%的AIP患者[16]；IDCP常不伴IgG4相关系统性疾病，极少累及胰外器官，并缺乏敏感的血清学标志物，罕见复发，较少见[17]。虽然临床表现、影像学和血清学等无创检查可使约70.0%的AIP患者确诊，但仍有部分患者需要组织病理学检查来明确诊断。我们认为，胰腺组织穿刺活检虽可明确诊断，避免良性疾病不必要的手术治疗，但标本取材过小、细胞结构完整性破坏和病理医师诊断经验不足等因素均可导致假阴性或假阳性结果的发生。此外，组织病理学检查中胰腺组织纤维化的改变与恶变可同时发生，且在炎症密集的纤维化区域，散在的肿瘤细胞很难被识别，从而导致漏诊。因此，我们应慎重看待AIP组织穿刺活检结果，应基于临床医师对疾病的把握、患者的意愿和技术的可行性等多方面因素综合考虑。本研究中，共11例患者(64.7%)采取了彩色超声或EUS引导下胰腺组织穿刺活检，我们将其结果与临床表现、影像学检查及实验室检查等数据相结合进行综合分析，并非单纯将组织学穿刺结果作为诊断的唯一依据。

对于疑似AIP患者，可采取糖皮质激素诊断性治疗进行确诊[18-20]，其适应证包括：(1)AIP Ⅰ型患者；(2)组织穿刺活检结果及肿瘤标志物均为阴性；(3)排除胰腺导管腺癌；(4)具有以上2项或2项以上AIP其他诊断证据。本研究认为，通过糖皮质激素诊断性治疗确诊AIP应谨慎，需综合考虑多因素的影响，因为部分胰腺癌患者糖皮质激素治疗后临床症状可有所缓解；部分胰腺癌伴胰腺炎患者经糖皮质激素治疗后其影像学表现也可改善；IgG4假阳性和非AIP性IgG4升高的患者经糖皮质激素治疗后，血清IgG4水平同样会下降。本研究中，对于3例疑似AIP患者在组织穿刺活检排除恶性肿瘤的前提下，我们采取了糖皮质激素诊断性治疗，并对最终确诊及治疗起到了重要的促进作用，避免了因将胰尾占位误诊为AIP，经糖皮质激素治疗后出现肝脏、肺脏多发转移及大量腹水的遗憾。因此，疑似AIP患者采取糖皮质激素诊断性治疗的前提是排除恶性肿瘤的存在，且治疗过程中，若患者症状未见明显改善，应及时终止治疗，重新整理、分析各项诊断依据，从而避免产生无法弥补的严重后果。

综上所述，AIP与胰腺癌的鉴别诊断始终是困扰临床医师的难题，将AIP误诊为胰腺癌可导致不必要的手术，给患者的身心健康造成不必要的创伤和负担；而误将胰腺癌诊断为AIP则会延误患者病情和最佳治疗时机，从而导致可能危及生命的严重后果。因此，临床医师应提高对AIP的重视程度，不断拓宽诊断思路，详细询问病史，重视临床症状与辅助检查的综合分析，客观对待各项检查结果的可靠性，找出各种检查间的矛盾，从而提高AIP诊断的准确率，避免不必要的手术，最大程度地减少对患者无意义的创伤和打击。

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(责任编辑：陈香宇)

The clinical analysis of autoimmune pancreatitis: a report of 17 cases

YANG Juan1, ZHENG Sheng1, WANG Yubo1, ZHANG Fan1, ZHANG Hui2, YANG Jinhui3, TANG Yingmei3

1.Department of Gastroenterology; 2.Department of Pathology, the Third People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650011; 3.Center of Liver Diseases, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, China

Objective To investigate the clinical feature, diagnostic and therapeutic experience of autoimmune pancreatitis (AIP).Methods Seventeen patients with AIP who were treated in the Third People’s Hospital of Yunnan Province from Jan. 2009 to Jan. 2015 were analyzed retrospectively. The diagnosis and treatment of AIP were explored through clinical symptoms, imaging features, serologic test results, diagnostic treatment and histopathologic characteristics.Results All the patients showed obstructive jaundice and upper abdominal pain to different extents as major manifestations.CT showed diffuse enlargement of the pancreas in 11 cases, localized pancreatic head enlargement in 3 cases and focally pancreatic mass in 7 cases. The levels of serum IgG4, CA19-9, CEA were elevated in 13 cases (76.5%), 6 cases (35.3%) and 3 cases (17.6%), respectively. AIP was confirmed by extrapancreatic involvement, radiological and serological results plus biopsy in 11 cases (64.7%), diagnosis of glucocorticoids in 3 cases (17.6%) and open laparotomy in 3 cases (17.6%). Surgery included choledochojejunostomy in 1 case, pancreaticoduodenectomy in 1 case and distal pancreatectomy combined with splenectomy in 1 case. The pathologic results displayed massive lymphocytes and plasma cells infiltration in the pancreatic tissues as well as parenchymal fibrosis. Except one patient who had no symptom, the regular steroid therapy was performed (oral prednisone) and all the patients were cured. The follow-up time range was 3 to 58 months, 4 cases (23.5%) were recurrent followed by the symptoms alleviated after the steroid was applied again.Conclusion AIP is rare and non-specific clinical manifestation so that the early diagnosis is difficult, also with a high misdiagnosis rate. The clinicians should strengthen the recognition of AIP and the definite diagnosis depends on the combination of clinical manifestations, radiological, serological and histopathological results so as to avoid the unnecessary operation.

Autoimmune pancreatitis; Glucocorticoids; Immunoglobulin G

云南省自然科学基金资助项目(2012FD095)；云南省教育厅科研基金重点项目(2014Z125)；云南省临床重点专科建设项目(云卫医发〔2015〕18号)

杨涓，医学硕士，主治医师，研究方向：急慢性胰腺疾病的发生机制。E-mail： 53573885@qq.com

郑盛，医学硕士，主治医师，研究方向：消化系统疾病的基础与临床研究。E-mail: zheng_sheng523@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.023

R576

A

1006-5709(2016)07-0810-04

2015-10-08