Miller-Fisher综合征临床特点及亚型诊断(附27例报告)

邢燕蒙　刘沛东　张保朝　薛冰　寿纪菲　钱娟锋　王芮　方树友　刘洪波

450052 郑州大学第一附属医院神经内科(邢燕蒙、薛冰、寿纪菲、钱娟锋、王芮、方树友、刘洪波)；450052 郑州大学临床医学系2011级(刘沛东)；473000 南阳市中心医院神经内科(张保朝)



Miller-Fisher综合征临床特点及亚型诊断(附27例报告)

邢燕蒙刘沛东张保朝薛冰寿纪菲钱娟锋王芮方树友刘洪波

450052 郑州大学第一附属医院神经内科(邢燕蒙、薛冰、寿纪菲、钱娟锋、王芮、方树友、刘洪波)；450052 郑州大学临床医学系2011级(刘沛东)；473000 南阳市中心医院神经内科(张保朝)

摘要：目的分析Miller-Fisher综合征(MFS)的临床特点，并对其进行亚型诊断，以加深对其认识，提高诊治水平。方法回顾性分析27例诊断为MFS患者的发病诱因、临床表现、实验室检查、治疗及预后等临床资料，并依据2014年GBS分类专家组制定的Guillain-Barré综合征(GBS)和MFS的新分类和诊断标准进行亚型诊断。所有患者接受脑脊液、肌电图及血清抗GQ-1b抗体检测。结果27例患者平均患病年龄为(41.0±22.6)岁，14例患者有前驱感染史，主要临床表现为复视、步态不稳，主要体征为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱或消失等。18例患者出现蛋白细胞分离现象；17例患者血清抗GQ-1b抗体阳性；26例患者出现不同程度的神经根及周围神经受损表现。亚型诊断：典型MFS患者19例，MFS与GBS重叠型(MFS/GBS)5例，急性眼睑下垂(AP)1例，急性瞳孔散大(AM)1例，急性共济失调性神经病(AAN)1例。除1例患者仅接受营养神经等治疗外，余26例患者分别接受了免疫球蛋白和(或)激素冲击治疗，所有患者出院时症状好转。结论MFS的诊断需要结合患者临床表现、脑脊液检查、神经电生理检查和血清抗GQ-1b抗体等，患者予以免疫球蛋白和(或)激素冲击治疗预后良好。

关键词：Miller-Fisher 综合征；格林巴利综合征；临床特点；亚型诊断

Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)是吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一种变异类型[1]。其典型临床表现为眼外肌麻痹、共济失调、腱反射消失。在临床工作中，MFS较为少见，部分MFS患者的临床表现并不典型，加大了疾病的诊断难度。2014年GBS分类专家组(the GBS Classification Group)对GBS和MFS提出了新的分类和诊断标准[2]，该标准对部分临床表现不典型，而辅助检查结果支持该类疾病的患者提出了新的诊断依据。本研究收集27例MFS患者的临床资料，总结分析其临床特点，并对其进行亚型诊断，旨在加深对MFS疾病诊断和治疗的认识。

1对象和方法

1.1对象收集2011-01—2015-10在作者医院神经内科住院治疗且病例资料完整的MFS患者。入组标准：满足2014年GBS分类专家组制定的Guillain-Barré综合征(GBS)和MFS的新分类和诊断标准[2]，且患者临床资料完整，均接受脑脊液、肌电图及血清抗GQ-1b 抗体检测。最终入组患者27例，其中男11例，女16例。发病年龄2岁8个月～71岁，平均(41.0±22.6)岁。

1.2方法回顾性分析患者的发病诱因、临床表现、实验室检查、治疗及预后等临床资料，并依据2014年GBS分类专家组制定的GBS和MFS的新分类和诊断标准进行亚型诊断[2]。出院后进行门诊或电话随访。

2结果

2.1临床特点(1)前驱症状：14例(51.8%)患者患病前3 d～6周均有呼吸道感染，无腹泻，无前驱症状者13例(48.2%)。(2)临床表现：复视20例(74.1%)，言语不清2例(7.4%)，步态不稳16例(59.2%)，四肢无力5例(18.5%)，肢体麻木1例(3.7%)，眩晕6例(22.2%)，头痛2例(7.4%)，眼眶痛1例(3.7%)，呕吐4例(14.8%)。(3)神经系统查体：腱反射减弱11例(40.7%)，腱反射消失16例(59.3%)；共济失调25例(92.6%)；全部眼外肌麻痹9例(33.3%)，部分眼外肌麻痹16例(59.3%)；瞳孔散大1例(3.7%)，单侧面神经麻痹1例(3.7%)。

2.2实验室检查所有患者接受脑脊液、肌电图及血清抗GQ-1b IgG抗体。其中18例(66.7%)出现脑脊液蛋白水平升高〔0.48～2.08 g/L，平均(0.69±0.46)g/L〕，所有患者脑脊液细胞数正常或轻度升高〔(0～38)×106/L，中位数为3×106/L，四分位数间距为2×106/L〕；17例(63.0%)患者血清抗GQ-1b抗体阳性；26例(96.2%)患者出现不同程度的神经根及周围神经受损表现，主要表现为运动及(或)感觉神经传导速度减慢、波幅下降、潜伏时间延迟，F波出现率降低，其中累及运动及感觉神经14例(53.8%)，仅累及运动神经5例(19.3%)，仅累及感觉神经7例(26.9%)。所有患者接受头颅CT或MRI检查，结果均未见异常。

2.3亚型诊断典型MFS患者19例，MFS与GBS重叠型(MFS/GBS)5例，急性眼睑下垂(acute ptosis，AP)1例，急性瞳孔散大(acute mydriasis，AM)1例，急性共济失调性神经病(acute ataxic neuropathy，AAN)1例。不同亚型患者临床特点见表1。

2.4治疗及转归27例患者中，14例接受甲强龙冲击治疗(0.5～1.0 g/d，连续应用3～5 d后逐渐减量)，患者平均住院天数为17.6 d；8例接受人免疫球蛋白治疗〔0.4 g/(kg·d)，共3～5 d〕，患者平均住院天数为17.0 d；4例患者应用糖皮质激素冲击及人免疫球蛋白治疗(使用剂量同上)；1例AAN患者未接受特殊治疗，仅应用B族维生素、营养神经等治疗。所有患者住院天数4～43 d，平均16.4 d。出院时患者症状均有所好转。

表1　27例MFS患者不同亚型的临床特点(例)

注：MFS：Miller-Fisher综合征；GBS：吉兰-巴雷综合征；AP：急性眼睑下垂；AM：急性瞳孔散大；ANN：急性共济失调性神经病；a为前驱感染史

3讨论

MFS的年患病率为0.09/10万[3]。作为GBS的一种变异类型，MFS约占GBS的17.5%[4]。该病多为急性或亚急性起病，男性多见，发病年龄波动在40岁左右，单相病程，多数患者有前驱感染史(上呼吸道感染或腹泻)，具有眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失典型临床表现；脑脊液出现蛋白细胞分离现象，肌电图检查结果呈神经源性损害，抗GQ-1b抗体阳性；病程呈自限性，多数患者预后良好[5]。本研究中女性患者多于男性，平均年龄为(41.0±22.6)岁；有前驱感染史患者均为上呼吸道感染，无腹泻患者，可能与本研究样本量较少有关；但与既往大样本队列研究[6]中前驱感染史多为上呼吸道感染结果相一致。

自MFS被首次报道以来，典型三联征一直是诊断该类疾病的核心症状。但随着对MFS疾病研究的深入，临床发现MFS患者的临床表现复杂多变，部分患者仅出现典型三联征中的两种甚至一种，也可出现眼内肌麻痹[6]、面神经麻痹[7]、味觉减退[8]等脑神经受损表现，以及头痛、头晕、四肢麻木无力等非典型症状。对于临床表现不典型、实验室检查结果支持GBS疾病谱诊断的患者，参照既往诊断标准则无法做出诊断。而2014年GBS分类专家组提出的GBS和MFS的分类和诊断标准[2，9]很好地解决了这一问题。该诊断标准采取了临床核心症状及支持特征的表述，提出GBS疾病谱所有疾病需满足以下核心临床特征：肢体和脑神经支配肌肉的对称性无力及单时相病程，同时需排除其他周围神经病；支持特征为前驱感染史及脑脊液蛋白-细胞分离。对于MFS，其核心临床特征为：眼外肌麻痹、共济失调、腱反射丧失/减弱；支持症状为：检测到抗GQ-1b抗体。对不具有典型三联征的患者，若相关特征支持(有前驱感染史、脑脊液蛋白细胞分离、抗GQ-1b抗体阳性)，亦可进行诊断。同时将不完全MFS依其临床症状进行亚型分类，包括：急性眼外肌麻痹、ANN、AP、AM等；对于伴有肢体无力患者，则提示MFS与GBS重叠。依据该分类诊断标准，本研究中19例患者为典型MFS，5例为MFS/GBS重叠型，1例AP，1例AM，1例ANN。

自1988年GBS中抗神经节苷脂抗体被首次报道[10]，越来越多的研究认为抗神经节苷脂抗体可能在GBS致病过程中起重要作用。抗神经节苷脂抗体主要包括GD-1a、GD-1b、GQ-1b、GM-1、GT-1a、GT-1b等。不同的抗体与不同的临床表现相关，研究发现GQ-1b在第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ对脑神经髓鞘成分中高表达[11]；而80%～90%的MFS患者血清中可检测到抗GQ-1b抗体，这可能解释了MFS患者出现眼外肌麻痹的原因。因此，检测抗GQ-1b抗体可用于支持MFS疾病的诊断以及与其他如多发性硬化和重症肌无力等疾病的鉴别诊断。目前国内有关MFS患者抗GQ-1b抗体的研究报道较少。

一般认为，MFS仅累及周围神经系统，中枢神经系统不受累。所以，在诊断MFS时需要通过头部CT或MRI明确其颅内情况。然而，随着影像技术的发展，部分MFS患者头颅MRI中被发现存在异常，故有观点认为该病中枢神经系统也可受累及[12-13]，中枢神经系统受累部位以脑干和小脑多见[14]，个别病例亦可累及脑白质[15-16]。其具体病理机制仍不明确，有学者认为其可能与既往提出的免疫介导致血-脑脊液屏障破坏这一观点相一致[17-18]。

本组资料中，66.7%的患者脑脊液出现了蛋白-细胞分离现象，63.0%的患者血清抗GQ-1b抗体阳性。而在Ito等[6]一项关于MFS患者临床特点的回顾性研究中，83%患者血清抗GQ-1b抗体阳性；而于起病第1周内行腰穿检查的患者中，脑脊液出现蛋白细胞分离者占37%，在起病第2周内出现脑脊液蛋白细胞分离患者占76%。脑脊液出现蛋白-细胞分离和血清抗GQ-1b抗体与疾病病程紧密相关，脑脊液蛋白细胞分离现象多于起病第2～3周最为明显，神经电生理改变及抗GQ-1b抗体多于临床症状出现后即可被检出。故临床上进行上述实验室检查时，应注意把握执行时间，从而提高检查阳性率。

MFS的治疗与GBS类似，可采用血浆置换、免疫球蛋白和(或)激素冲击治疗，患者预后多良好。本研究中1例ANN患者仅行营养神经等治疗，出院时症状亦有所好转。

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(本文编辑：时秋宽)

Clinical features and subtype diagnosis of Miller-Fisher syndrome (report of 27 cases)

XINGYanmeng，LIUPeidong，ZHANGBaochao，XUEBing，SHOUJifei，QIANJuanfeng，WANGRui，FANGShuyou，LIUHongbo*.

*DepartmentofNeurology，TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，ZhengzhouHe’nan450052，ChinaCorresponding author：LIU Hongbo，Email：liuhongbo6279@126.com

ABSTRACT：ObjectiveTo analyze the clinical features and the subtype classification of Miller-Fisher syndrome (MFS)，deepen the understanding of disease and improve the level of diagnosis. MethodsTwenty-seven patients with MFS were analyzed retrospectively for the predisposing factors，clinical features，laboratory examination，treatment and prognosis. The patients were diagnosed on the basis of 2014 Guillain-Barré syndrome and MFS-new diagnostic classification. Cerebrospinal fluid，electromyogram (EMG) and serum anti GQ-1b antibody detection were performed in all the patients. ResultsTwenty-seven patients were with acute or subacute onset，the average age was (41.0±22.6) years old. Fourteen patients had antecedent infections.Main symptoms were diplopia and unstable walking. The major nervous system signs were ophthalmoplegia externa，ataxia，weaken or disappeared tendon reflex in all patients. Albumino-cytological separation was noted in 18 patients. The serum anti GQ-1b antibodies were positive in 17 patients. The involvement of peripheral nerves or nerve roots was revealed by EMG in 26 patients. No abnormalities on brain CT or MRI were found. Subtype diagnosis results were typical MFS in 19 patients，MFS with GBS overlap type (MFS/GBS) in 5 cases，acute ptosis (AP) in 1 case，acute mydriasis (AM) in 1 case，acute ataxic neuropathy (AAN) in 1 case. Except for 1 case who accepted neurotrophic and other treatment，26 patients received the intravenous IgG therapy and (or) corticosteroids treatment，the conditions of all patients improved at discharge. ConclusionsThe diagnosis of MFS should combine clinical manifestations，cerebrospinal fluid examination，electrophysiological examination and anti GQ-1b antibody testing. It can be treated effectively by intravenous IgG，and/or glucocortieoid pulse therapy in the acute stage.

Key words：Miller-Fisher syndrome; Guillain-Barré syndrome; clinical features; subtype diagnosis

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.03.011

通讯作者：刘洪波，Email：liuhongbo6279@126.com

中图分类号：R745.43

文献标识码：A

文章编号：1006-2963(2016)03-0203-04

(收稿日期：2015-12-03)