伴胸腺异常重症肌无力患者对糖皮质激素治疗的反应性

仲星星　汤可娜　于鹭　李梅　吴帅　管阳太

200433第二军医大学附属长海医院神经内科



伴胸腺异常重症肌无力患者对糖皮质激素治疗的反应性

仲星星汤可娜于鹭李梅吴帅管阳太

200433第二军医大学附属长海医院神经内科

摘要：目的探讨不伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力(MG)患者胸腺异常对糖皮质激素治疗的反应性及其临床意义。方法回顾性分析2000-01—2014-12长海医院神经内科确诊并使用糖皮质激素治疗的86例MG不伴免疫性疾病患者的临床与生化检查结果资料，根据激素治疗后患者临床症状改善状况，将患者分为激素治疗敏感组与不敏感组，并比较两组间的临床及生化检查结果特征；根据是否伴有胸腺异常分为无胸腺异常组与伴胸腺异常组，比较两组间激素治疗的反应性；分析MG患者胸腺异常与激素治疗反应的相关性。结果激素治疗敏感组与不敏感组间患者性别、年龄<50岁、病程<3年、起病方式、上呼吸道感染、肠道泌尿道感染、累及肌群、血糖异常比例以及白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组间胸腺异常、血脂异常患者比例比较有统计学差异(P<0.05)；伴胸腺异常组与无胸腺异常组间激素治疗敏感者比例比较有统计学差异(χ2=5.01，P=0.03)；胸腺异常与激素治疗不敏感发生率呈正相关(r =0.237，P=0.03)。结论胸腺异常降低MG不伴免疫性疾病患者对激素治疗的疗效，认识两者之间的关系有助于MG患者的临床治疗评估及预后判断。

关键词：重症肌无力；胸腺瘤；胸腺增生；糖皮质激素类

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种抗体介导的神经肌肉接头处神经递质传递障碍的自身免疫性疾病[1]。80%以上的MG患者伴有胸腺异常，糖皮质激素为MG的主要治疗药物之一[2]。作者研究团队在临床中发现部分不伴其他自身免疫性疾病MG患者对糖皮质激素疗效差，其机制尚不明确。本研究通过分析MG患者临床资料初步评价胸腺异常对糖皮质激素治疗的影响及其临床意义。

1对象和方法

1.1对象选自2000-01-2014-12在长海医院神经内科及胸心外科住院确诊的、经糖皮质激素治疗的、不伴其他自身免疫性疾病的MG患者86例，其中男37例(43.02%)，女49例(56.98%)，男女比例1∶1.32，发病年龄19～79岁，平均发病年龄(40.92±17.41)岁，病程1周～10年，病程中位数1.50年，四分位数间距5.00年。经临床、生化及电生理诊断，均符合MG诊断标准[3]。排除标准：合并除胸腺瘤外的恶性肿瘤者，未正规使用大剂量糖皮质激素冲击治疗者，病程中使用人血免疫球蛋白、免疫抑制剂、血浆置换者，肉毒杆菌中毒者。生化与肌电图检查等均经患者知情同意。

1.2方法

1.2.1临床资料收集：回顾性收集患者的性别、年龄、病程、上呼吸道感染、肠道泌尿道感染、起病方式、治疗前累及肌群及胸腺异常等临床资料，以及血白细胞(WBC)、 C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)及血脂等生化检查资料。胸腺异常均经胸腺病理或影像学确诊。

1.2.2治疗方案：采用短程大剂量糖皮质激素冲击治疗，甲泼尼龙起始剂量为500 mg/d，每5～7 d剂量减半，减至40～60 mg时改口服；溴吡斯的明90～480 mg口服，必要时使用阿托品对抗其M-胆碱副作用；对糖皮质激素冲击治疗前病情危重或使用激素后病情加重甚至出现危象的患者，采用静脉人血免疫球蛋白20 g/d×5 d治疗，必要时行机械通气。

1.2.3评估标准：采用定量重症肌无力评分表(QMG)[4]评估患者症状，分别于治疗前及治疗后2周进行评分。根据激素治疗后QMG评分降低幅度分为激素治疗敏感组(QMG评分降低幅度≥3分[5])和激素治疗不敏感组(降低<3分[5])；根据患者是否伴胸腺异常分为胸腺正常组与伴胸腺异常组。

1.3统计学处理采用SPSS19.0软件进行统计学分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位间距表示，采用Mann-WhitneyU检验；胸腺异常与激素治疗反应的相关性采用Spearman相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1激素治疗效果与临床特点86例患者中，激素治疗敏感组70例(81.4%)，激素治疗不敏感组16例(18.6%)，两组间性别构成、年龄<50岁、病程<3年、起病方式、呼吸道感染、肠道泌尿道感染感染、受累肌群、WBC、CRP、ESR及血糖异常比例等特征比较无统计学差异(P>0.05)，激素治疗敏感组合并胸腺异常及血脂异常比例低于激素治疗不敏感组(P<0.05)。结果见表1和表2。

2.2胸腺异常与激素治疗反应性86例患者中，胸腺正常者17例(19.77%)，胸腺异常者69例(80.23%)，其中男性30例，女性39例，男女比例1∶1.3，女性合并胸腺异常较男性多见。胸腺正常组激素治疗敏感率高于异常组〔100.00%(17/17)比76.81%(53/69)；χ2=5.01，P=0.03〕。

表1　两组不伴其他免疫性疾病MG患者临床特征比较 〔n(%)〕

注：MG：重症肌无力，表2同

表2　两组不伴其他免疫性疾病MG患者生化检查比较

注：a采用Mann-WhitneyU检验，数据以Md(QU-QL)表示；WBC：白细胞；CRP：C反应蛋白

胸腺异常与激素治疗反应不敏感发生率呈正相关(r=0.237，P=0.03)。

3讨论

本组MG患者平均发病年龄40.92岁，较国外报道的66.5岁发病年龄早[6]，与国内报道的42.9岁相近[7]；MG患者中男性占43.02%，男女比例1∶1.32，女性更为多见，这与国外报道的结果接近[8]；合并胸腺异常者占80.23%，其中男性30例，女性39例，男女比例1∶1.3，女性合并胸腺异常较男性多见，这与陈玉萍等[7]报道的相比女性比例明显较高。

急性期MG临床以免疫调节治疗为主，糖皮质激素价格低、起效快、疗效好，到目前为止仍为治疗MG的一线药物[2，9-10]。本研究结果显示，MG伴胸腺异常可能是影响糖皮质激素疗效的因素，合并胸腺异常者糖皮质激素疗效较差，且胸腺异常与糖皮质激素疗效差的发生率呈正相关；大剂量短疗程糖皮质激素冲击治疗总有效率达81.4%，明显低于国外报道的6个月有效率93.76%[9]，略低于国内报道的单用激素冲击治疗12个月时的87.5%[11]；无胸腺异常组激素治疗有效率达100.00%，较其他研究报道的有效率高，合并胸腺异常组激素治疗有效率76.81%，较其他研究报道的有效率低[7，11]。

激素主要通过与糖皮质激素受体(GR)结合而发挥免疫调节作用，绝大多数细胞能表达GR，包括胸腺增生或胸腺瘤所表达的T细胞[12]。MG临床表现多样，其机制可能与异常的胸腺所表达的T细胞依赖的抗乙酰胆碱受体抗体直接攻击突触后膜乙酰胆碱受体有关[13]。故糖皮质激素可能通过抑制T细胞而对MG患者发挥免疫调节作用。但胸腺增生与胸腺瘤所致MG的发病机制并不相同，胸腺增生存在自身免疫反应的3个基本要素，即表达自身抗原的肌样细胞、提呈抗原的树突状细胞和活化的T细胞，并能产生乙酰胆碱受体抗体，胸腺增生MG患者血液T细胞接近正常T细胞，T细胞亚群并无明显变化，因此激素疗效一般较好。胸腺瘤是来源于胸腺上皮的肿瘤，保留了部分胸腺上皮的功能，能够诱导T细胞的发育及分化，但这部分T细胞带有“缺陷”，伴有胸腺瘤的MG患者血液中存在CD4+或CD8+单阳性T细胞，或者CD4+/CD8+T细胞比例失衡，这部分有“缺陷”的T细胞释放入血后成为自身免疫性T细胞诱导发病并且能够逃避自身正常免疫的攻击[14]。胸腺瘤不同亚型对激素治疗的反应存在差异，Mimae等[15]与Kobayashi等[16]研究发现B1型胸腺瘤对激素冲击治疗反应性较好，而其他病理类型的胸腺瘤激素疗效相对较差，这可能与B1型胸腺瘤产生的CD4+、CD8+双阳性的未成熟淋巴细胞带有丰富的GR有关。因此，无胸腺异常的MG患者激素冲击治疗效果较好，而伴胸腺异常的MG患者激素治疗敏感性与胸腺病理分型有密切关联，胸腺增生及B1型胸腺瘤糖皮质激素疗效可能较其他病理类型胸腺瘤好。临床上遇到MG患者需完善胸腺影像学检查，必要时根据胸腺病理类型选择治疗方案。由于本文样本数较少，未对胸腺异常以及胸腺瘤病理分型做进一步分层分析，有关不同胸腺异常与激素治疗敏感性的确切关系尚需进一步研究。

综上所述，本研究结果显示胸腺异常可降低MG患者对糖皮质激素治疗的敏感性，了解两者间的关系有助于MG患者临床治疗方案的选择、病情监测及预后评估。

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(本文编辑：时秋宽)

The response of myasthenia gravis patients with thymus abnormality to glucocorticoid treatment

ZHONGXingxing，TANGKe′na，YULu，LIMei，WUShuai，GUANYangtai*.

*DepartmentofNeurology，ChanghaiHospitalAffiliatedtoTheSecondMilitaryMedicalUniversity，Shanghai200433，ChinaCorresponding author：GUAN Yangtai，Email：yangtaiguan@sina.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the correlation between abnormal thymus gland and response to glucocorticoid in myasthenia gravis(MG)patients without autoimmune diseases.MethodsClinical and biochemical data of 86 MG patients，without autoimmune diseases in the department of neurology from January 2000 to December 2014，were retrospectively analyzed. According to clinical symptoms and response to glucocorticoid，MG patients were divided into the sensitive and resistant groups，and their clinical and biochemical characteristics were compared between the two groups.According to the status of thymus gland，MG patients were divided into the normal and abnormal thymus gland groups，and the sensitivity to glucocorticoid was compared between the two groups.The correlation between the abnormal thymus gland and response to glucocorticoid was analyzed. ResultsBetween the sensitive and resistant groups，there were no significant differences in gender，age(less than 50 years old)，course of disease(less than 3 years)，mode of onset，respiratory infection，the intestinal and urinary tract infection，muscles involved，white blood cell(WBC)，C reactive protein(CRP)，erythrocyte sedimentation rate(ESR)and proportion of abnormal blood glucose(P>0.05).There were statistically significant differences in abnormal thymus and serum lipid level(P<0.05). Between the normal and abnormal thymus groups，there were statistically significant differences in the response to glucocorticoid(χ2=5.01，P=0.03).The occurrence of resistance to glucocorticoid was positively correlated with abnormal thymus gland(r=0.237，P=0.03). ConclusionsAbnormal thymus gland may reduce the effectiveness of glucocorticoid treatment in MG patients without autoimmune diseases，and understanding the relationship may be beneficial to determine the clinical treatment and prognosis of MG patients.

Key words：myasthenia gravis；thymoma；thymus hyperplasia；glucocorticoids

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.008

基金项目：上海市优秀学术带头人计划(项目编号14XD1403400)

通讯作者：管阳太，Email：yangtaiguan@sina.com

中图分类号：R746.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2963(2016)03-0192-04

(收稿日期：2015-11-22)