高福：破解埃博拉入侵人体之谜

本刊记者/刘红伟



高福：破解埃博拉入侵人体之谜

本刊记者/刘红伟

人物简介：

高福

研究员 中国科学院院士

发展中国家科学院院士

美国微生物科学院院士

中国疾病预防控制中心副主任

中国科学院大学医学院院长

中国科学院北京生命科学研究院副院长

中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室主任

中国科学院微生物研究所研究员/博士生导师

中国生物工程学会理事长

中华医学会副会长

（英国）牛津大学访问教授

高福先后在山西农业大学和北京农业大学获得学士和硕士学位，1995年在英国牛津大学获得博士学位，相继在英国牛津大学、加拿大卡尔加里大学、美国哈佛大学/哈佛医学院从事博士后研究工作。2001～2004年在英国牛津大学任讲师、实验室主任、博士生导师，2004～2008年任中国科学院微生物研究所所长。2003年入选中国科学院“百人计划”，2005年获得国家杰出青年基金资助。曾先后主持多项国家重大科研项目，是973项目首席科学家，国家自然科学基金委员会“创新研究群体”项目负责人。主要从事病原微生物跨宿主传播、感染机制与宿主细胞免疫研究以及公共卫生政策与全球健康策略研究。曾荣获中国科学技术协会首届青年科技奖（1988）、Thomson Reuters Research Fronts Awards 2008、首届（2008）谈家桢生命科学创新奖和第7届（2014）谈家桢生命科学成就奖、中华预防医学会科学技术奖一等奖、中华医学会中华医学科技奖一等奖、发展中国家科学院（TWAS）基础医学奖（2012）、国家科技进步奖一等奖（2014）和二等奖（2011,2014）、日本日经亚洲奖（Nikkei Asia Prize）（2014）、何梁何利基金科学与技术进步奖（2015）和吴阶平-保罗·杨森医学药学奖（简称吴杨奖）（2015）等。在SCI国际刊物上发表论文350余篇（包括Cell，Nature，Science, Lancet, NEJM, Immunity, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens等）。

1月14日（美国时间），国际权威学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中国科学院微生物研究所高福院士研究团队的文章《埃博拉病毒糖蛋白结合内吞体受体NPC1的分子机制》(“Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its EndosomalReceptor Niemann-Pick C1”)。

该文章从分子水平阐释了一种新的病毒膜融合激发机制（第五种机制），这种新型机制与之前病毒学家们熟知的四种病毒膜融合激发机制都大为不同，成为近年来国际病毒学领域的一大突破，为抗病毒药物设计提供了新靶点。该研究“加深了人们对埃博拉病毒入侵机制的认识，为应对埃博拉病毒疫情及防控提供重要的理论基础”。

埃博拉病毒究竟为何物？埃博拉病毒有哪些危害？埃博拉病毒是如何感染人的？如何有效防控埃博拉病毒？带着这些疑问，近日，本刊记者走进中国科学院微生物研究所，就相关问题对中国科学院院士、中国科学院大学医学院院长、中国疾病预防控制中心副主任高福进行了专访。

埃博拉病毒的前生今世

“埃博拉”，刚果（金）（旧称扎伊尔）北部一条河流的名字。1976年，一种不知名的病毒光顾这里，疯狂地虐杀埃博拉河沿岸55个村庄的百姓，致使数百生灵涂炭，有的家庭甚至无一幸免，“埃博拉病毒”也因此而得名。

埃博拉病毒入侵模式图　

病毒与受体相互作用细节图

据世界卫生组织统计，埃博拉如幽灵般地在非洲时隐时现，已肆虐了近40年，所到之处更是哀鸿遍野。

埃博拉病毒究竟是什么？

“埃博拉病毒，是引起人和灵长类动物发病且致死率很高的烈性病毒，其引起的埃博拉出血热（EBHF）更是被称为当今世界上最致命的病毒性出血热。”高福表示。

据高福介绍，人们对于埃博拉病毒本身则有两种截然不同的看法，一种认为这是一种很古老的病毒，另一种认为这是一种新型病毒。第一种看法认为埃博拉病毒早就在丛林中存在，自1976年以来的历次流行都是偶然事件，是人类由于种种原因接触了埃博拉病毒的感染对象和宿主而导致的。第二种看法则认为埃博拉病毒很可能是一种古老病毒演化出来的新种，自1976年以来的所有流行都是埃博拉病毒逐渐扩散的结果。

“埃博拉病毒，是生物安全等级为4级（Biosafety Level 4）（艾滋病为3级，SARS为3级，级数越高防护越严格）。”高福接着介绍说：“人类一旦感染埃博拉病毒，通常会在5—10天内发病，最长潜伏期可达21天。起初只是出现类似于感冒的症状，如恶心、呕吐、腹泻、发烧等，但几天后就突然加重，全身多脏器出血不止，死状凄惨。”

埃博拉病毒已确定分为5个亚型，即扎伊尔型（Zaire）、苏丹型（Sudan）、莱斯顿型（Reston）、本迪布焦型（Bundibugyo）、塔伊森林型（Taiforest）。不同亚型具有不同的特性。

“2014年3月开始，在以几内亚、利比里亚和塞拉利昂为中心爆发的一场疫情，就是由扎伊尔型这一埃博拉病毒亚型引起的，共导致了28000多人感染，死亡人数超过11000人。”高福表示。

“埃博拉是一种人畜共患病毒。尽管医学家们绞尽脑汁，作过许多探索，但埃博拉病毒的真实‘身份’，至今仍是一个不解之谜。没有人知道埃博拉病毒在每次大暴发后潜伏在何处，也没有人知道每一次埃博拉疫情大规模暴发时，第一个受害者是从哪里感染到这种病毒的。”高福如是说。

埃博拉是如何进行传播的？高福告诉记者，“埃博拉病毒主要通过人体直接接触进行传播，也就是说，主要是通过病人的血液、唾液、汗水和分泌物等途径传播，但它的致死率真的是非常高，常常令人闻之色变。实验室检查常见淋巴细胞减少、血小板严重减少和转氨酶升高，有时血淀粉酶也增高。”

与埃博拉“共处”的日子

2014年3月，神秘的埃博拉再次“突袭”西非，疫情蔓延的速度超乎人们的想象，它的触角继而伸向了美国、欧洲和南亚，发展成为波及全球的重大公共卫生事件，全球病例和死亡数也远远超过之前所有疫情的总和。

全球公共卫生安全面临巨大威胁和考验。

2014年9月16日，中国政府派出62名工作人员组成首批移动实验室监测队出征塞那利昂，主要开展实验室筛查和留观工作。高福受命担任中国CDC实验室检测队前方工作组副组长，主要负责与国际组织的沟通、外联等工作。

高福介绍，他们的队伍主要由两部分人员组成，一是解放军302医院派出的留观中心，他们就像一个传染病医院，医生护士的工作和在国内是相似的；还有一个就是中国疾病预防控制中心（CDC）派出的移动实验室检测队，主要工作就是检测病料。

检测队的任务主要有两个：其一是检测疑似患者。他们参与当地最初病理的筛选，确认是否感染了埃博拉病毒，“控制疫情的关键是把病人找出来，隔离治疗才能阻断疫情进一步蔓延”。其二是检测尸体。他们对每一具尸体都要进行医学检测，“当地丧葬习俗中有许多宗教性仪式，去世的人在下葬前，亲友要对尸体进行清洗、抚摸和亲吻，而埃博拉病毒会通过直接接触传播，假如一个死者感染了埃博拉病毒，那么该尸体就不能再按当地风俗去直接接触，必须立即火化或者直接埋葬。”

两个多月的时间，中国CDC实验室检测队累计检测了1635份血液样本，收治留观病例274例。

“检测样本本身就是一个技术活，我们的移动P3(P3指生物安全防护三级实验室，最高防护级别为四级)去了，同事们都是训练有素的专业人员，工作本身并没什么障碍。但塞方给我们的提供的病料样本存在一些问题，有的登记资料不全，有的试管破裂，有的样本不合标准。为了拿到合适的样本，我们经常需要与塞方反复沟通。”高福说。

在留观工作上，中国团队也遇到过一些困难与挑战，其中最大的挑战就是培训当地的护士。“一是她们的医学基础的确太差；二是她们的防控意识非常薄弱。培训完了，我们跟她们一起去近距离接触病人时，她们仍然很不重视，这给我们的医护人员带来了潜在的被感染的可能性。”

此外，高福还要做一些与国际组织的沟通工作。他是当地两个团队的新闻发言人，与世界各国的媒体接触，包括当地的广播站，普及一些疾病预防与控制的知识。

工作期间，高福还在《科学》（Science）杂志上发表了题为《行走在塞拉利昂大地上》（“On the ground in Sierra Leone”）的现场工作纪实文章，并随后在《自然》（Nature）杂志上发表关于埃博拉病毒基因进化课题重大研究成果的论文。

揭开“如意”病毒的外衣

在电子显微镜下，埃博拉病毒属成员的形状宛如中国古代的“如意”。然而，它却是“一种引起人类和灵长类动物发病且致死率很高的生物安全四级（Biosafety Level 4）烈性病毒”。

高福院士（左前）与英国专家在移动实验室中进行业务研讨

“埃博拉病毒是一类囊膜病毒，其对宿主的入侵可以分成两个重要步骤，首先是病毒粘附到宿主细胞膜表面，然后是病毒通过细胞内吞进入细胞内部，形成内吞体，在内吞体内，病毒发生膜融合过程，释放自身遗传物质。”高福表示。

“所有病毒都不能独立存活，必须寄生在活的细胞里才行，埃博拉病毒也不例外。”高福在向记者介绍埃博拉病毒的入侵原理时，运用了不少生动的比喻。

高福说，埃博拉病毒是一种囊膜病毒。它真的非常聪明，善于伪装自己，总是悄悄地潜入，一旦突破防线进入人体细胞内，形成内吞体，就会脱下它那靓丽光鲜的“外衣”，与内吞体膜上的NPC1分子相结合，完成入侵人体的过程。

据高福介绍，前人研究发现内吞体膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的，但是NPC1分子是如何介导病毒入侵的，却一直是个未解之谜。

揭秘这一入侵机制，成为高福团队研究的主攻方向之一。

“NPC1分子是负责胆固醇转运的多次跨膜蛋白，具有三个大的腔内结构域（A、C和I）。”高福说：“埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在内吞体里经过宿主蛋白酶Cathepsin的酶切处理，变成激活态糖蛋白，暴露出受体结合位点来与NPC1分子的腔内结构域C发生相互作用，从而启动后续的病毒膜融合过程，实现病毒的感染生活史。”

同时，高福团队通过晶体结构分析的方法，率先解析了NPC1分子的腔内结构域C的三维结构，发现其具有一个由α螺旋和β折叠组成的球状核心结构域和两个突出来的环状结构。

随后，研究人员解析出激活态糖蛋白与腔内结构域C的复合物三维结构，发现结构域C主要利用两个突出来的环状结构插入激活态糖蛋白头部的疏水凹槽里，从而发生相互作用。

“埃博拉病毒表面糖蛋白与NPC1受体结合后，就像钥匙插入门锁，开启了病毒感染过程。”高福表示，“这一过程在药物开发上给全世界科学家提供了足够的想象力。换句话说，如果你能设计出一把不会转的钥匙去堵住锁孔，就会阻止这个病毒感染的过程，从而达到抗病毒效果。”

“这一发现预示着人们能够针对激活态糖蛋白头部的疏水凹槽设计小分子或多肽抑制剂，来阻断埃博拉病毒的入侵过程。”高福如是说。

传染病防控关口应前移

2016年1月14日，世界卫生组织在日内瓦宣布，“利比里亚复燃的埃博拉疫情已于14日结束，目前所有已知的埃博拉病毒传播链在西非地区全部终结。”

根据世界卫生组织规定，超过42天没有新增埃博拉病例即可宣告疫情结束。这意味着自2014年3月该组织获知并确认此次疫情以来，受埃博拉影响最严重的西非国家几内亚、塞拉利昂和利比里亚首次在至少42天内未报告任何病例。

然而，就在声明发布的几个小时后，一名埃博拉病毒感染者在塞拉利昂不幸死亡。该死者成为塞拉利昂自2015年11月7日宣布结束埃博拉疫情以来的首个死亡病例。

据《中国科学报》的报道，该死者是一名22岁的女性，是在接近几内亚边境的Baomoi Luma染病后于Magburaka死亡的。在其死亡后进行了一项埃博拉病毒测试，结果呈阳性，这也让人们不免担心该死者在死亡前曾与其他人发生过接触。

既然疫情已经结束了，为什么又出现新的死亡病例了？

高福认为，尽管埃博拉病毒的流行阶段似乎已经结束，但孤立的感染病例预计依然存在。起因可能源于康复患者体内残存的埃博拉病毒。抗击埃博拉的工作并未结束，强有力的监控与应对仍然至关重要。

“传染病无国界，病原微生物既没有护照，也没有签证，它想去哪儿就去哪儿。防患于未然，将病原控制在原发地，永远都是传染病防控的‘黄金准则’。”高福建议，我国传染病防治应关口前移，真正将实验室建到传染病的发生地，不要等传染病来了再去应对。

事实上，早在几年前欧美等多数发达国家就已进行了这样的战略布局。

“2004年成立的中国科学院上海巴斯德研究所，就是法国病毒防控关口迁移的一个典型代表。”高福表示。

中国科学院上海巴斯德研究所是由中国科学院、上海市政府和法国巴斯德研究所三方合作共建的一家科研机构。其研究的重点首先是与中国密切相关的疾病，如艾滋病、SARS、流感、乙肝病毒和丙肝病毒引起的肝炎以及人畜共患病，如对人类健康和生命威胁最大的禽流感和日本脑炎。此外，该研究所在病毒的基础和应用研究方面已经取得重要进展，为其在新生突发病毒性疾病及其治疗和预防领域成为先进水平的研究中心奠定了基础。

“人类与疾病，特别是传染病的斗争永无止境。抗击埃博拉，是全人类的责任。”高福最后呼吁，世界各国、所有相关科研机构，应携起手来，开展前沿基础研究，建立完整监测体系，实施有效防控手段，控制疫情的传播与流行。