苯甲酸阿格列汀关键中间体合成工艺改进

高　尚，俞传明*，何人宝，金逸中（.浙江工业大学药学院，长三角绿色制药协同创新中心，绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江　杭州3004；.浙江永太科技股份有限公司，浙江　临海　3706）



苯甲酸阿格列汀关键中间体合成工艺改进

高尚1，俞传明1*，何人宝2，金逸中2
（1.浙江工业大学药学院，长三角绿色制药协同创新中心，绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江杭州310014；2.浙江永太科技股份有限公司，浙江临海317016）

摘要：报道了苯甲酸阿格列汀的关键中间体(R）-2-[(6-(3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H）-基）甲基]苄腈的合成方法，通过优化反应溶剂和缚酸剂，改进投料用量，有效避免了反应杂质生成的同时降低了反应成本，使路线更加适合工业化生产。

关键词：苯甲酸阿格列汀；中间体；异丙醇；工艺优化

0　前言

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一类由于胰岛素绝对或相对缺乏或胰岛素生物活性降低，或者以上二者共同引起之体内代谢失调及高血糖状态[1]。随着社会的发展，人类生活水平逐步提高，糖尿病患者也越来越多，目前仅中国糖尿病患者就达1.14亿，形势相当严峻[2]。因此开发具有高效的抗糖尿病药物显得尤为重要。在众多抗糖尿病药物的研究中，二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂因其作用靶点独特，副作用小，已成为当前研究的热门领域。

苯甲酸阿格列汀（结构式如图1），化学名称为（R）-2-[（6-（3-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]苄腈苯甲酸盐，是日本武田公司开发的一种DPP-IV抑制剂，于2010年在日本上市，2013年获美国FDA批准上市并于同年进入中国市场。目前关于该药物的合成路线主要有四条[3-10]，其中以6-氯-3-甲基尿嘧啶和2-氰基溴苄为原料反应得到中间体A，中间体A再与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应后与苯甲酸成盐得终产物苯甲酸阿格列汀是最主要的合成路线。但由于（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐有两个氨的活性位置，容易同时与中间体A反应生成杂质且不易分离除去。专利CN102942556A报道了用（R）-3-Boc-氨基哌啶代替（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐与中间体A反应得到中间体B，再在酸性条件下脱Boc，随后与苯甲酸成盐得最终产物，从而避免了反应选择性的问题。但该报道采用乙醇作溶剂，由于乙醇的亲核性过强而容易参与反应导致杂质生成。本文在该路线的基础上在对合成中间体B的反应进行了溶剂和缚酸剂的重筛选，又考虑到（R）-3-Boc-氨基哌啶与合成中间体A所需的成本，本文对投料比进行了调整，有效降低了反应成本。

图1　相关化合物结构式

1　实验部分

1.1仪器及试剂

Büchi B-540熔点仪，Varian-400（400 MHz）核磁共振仪，Thermo Finnigan LCQ Advantage（EI）质谱仪。

2-（6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈（自制，纯度＞99.5%），（R）-3-Boc-氨基哌啶（外购，纯度＞99%），碳酸钾（AR），碳酸钠（AR），碳酸氢钠（AR），氢氧化钠（AR），甲醇（AR），乙醇（AR），异丙醇（AR），乙酸乙酯（AR）等。

1.2合成路线

Scheme 1

1.3实验步骤

以（R）-3-Boc-氨基哌啶和中间体A在碳酸钾作缚酸剂，异丙醇作溶剂，加热条件下反应为例（Scheme 1）。

向三口烧瓶中分别加入（R）-3-Boc-氨基哌啶，中间体A和碳酸钾，再加入异丙醇作溶剂，机械搅拌并加热，10 h后停止加热，减压抽滤，用少量异丙醇洗涤滤渣，洗涤液与滤液合并后自然冷却析出大量白色沉淀，减压抽滤，烘干，得白色固体，收率91%，纯度99.3%。

数据表征：m.p.151.4℃～152.2℃；1H NMR （400 MHz，CDCl3）：δ7.66（d，1H），7.54（t，1H），7.36（t，1H），7.17（d，1H），5.36（s，1H），5.26（q，2H），4.50（s，1H），3.72（s，1H），3.29（s，3H），3.21（s，1H），2.89（s，1H），2.63（d，2H），1.76（dd，4H），1.40（s，9H）. MS-ESI:440[M+H]+。

2　结果与讨论

分别考察了溶剂的种类，碱的种类及中间体A的用量，实验结果如表1所示。从表1可以看出，当反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等质子性溶剂时，反应能在短时间内完成；当使用乙酸乙酯等非质子性溶剂时，即使延长反应时间，（R）-3-Boc-氨基哌啶仍然无法完全消失，原因可能是质子性溶剂提供的质子能与哌啶环上的氮形成氢键使其溶剂化，从而分散负电荷，使负离子稳定，有利于亲核反应的进行。但以甲醇或乙醇作溶剂时，其本身极易与中间体A反应而产生大量副产物，大大降低了反应收率；而异丙醇同样可以提供质子，且由于其空间位阻较大，不易与中间体A反应产生副产物，实验证明其作溶剂时，反应可在10 h内完成，薄层色谱几乎检测不到溶剂与中间体A反应的杂质生成，目标产物收率显著提高。在对缚酸剂的考察中发现，固体无机碱效果优于有机胺类，其中以碳酸钾做缚酸剂时收率最高，但氢氧化钠做缚酸剂时因碱性太强使反应产生大量杂质，而有机胺类做缚酸剂时由于碱性偏弱而导致反应速度很慢。

在投料方面，因考虑到（R）-3-Boc-氨基哌啶价格高于合成中间体A所需成本，故在实际反应中采用中间体A稍过量来代替文献中以（R）-3-Boc-氨基哌啶过量的方式，使反应总成本较现有文献有所降低。随后又对中间体A的投料量进行了考察，结果如表1所示。

表1　反应条件的优化Table 1 The optimization of reaction conditions

经过上述分析与讨论，我们得到了较佳的反应条件：以碳酸钾为缚酸剂，异丙醇为溶剂，中间体A投料量稍过量条件下加热反应10 h，收率可达91%。

3　结论

本文对苯甲酸阿格列汀的关键中间体（R）-2-[（6-（3-Boc-氨基哌啶-1-基）-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基]苄腈的合成进行了条件优化，采用异丙醇代替常用的乙醇等强亲核性质子溶剂，反应更纯净，收率高。同时对中间体的投料量也进行了调整，降低了合成路线成本。

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Improved Synthesis of the Key Intermediate of Alogliptin Benzoate

GAO Shang1，YU Chuan-ming1*, HE Ren-bao2, JIN Yi-zhong2
(1. Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment of Ministry of Education, College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University of Technology, Hangzhou , Zhejiang 310014, China;2. Zhejiang YongTai Technology Co., Ltd., Linhai, Zhejiang 317016,China )

Abstract:A new method was reported for synthesis of 2-({6-[(3R)-3-Boc-piperidin-1-y-l]-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-1-yl}methyl)benzonitrile, which is the key intermedi-ate of Alogliptin benzoate. Being well optimized, the improved process has the merits of low cost, less impurities and simple operation to meet the needs of industrial production.

Keywords:alogliptin benzoate; intermediate; isopropyl alcohol; process optimization

文章编号：1006-4184（2016）2-0017-03

收稿日期：2015-10-24

作者简介：高尚（1989-），男，硕士研究生，主要从事药物及中间体的合成。

*通讯作者:俞传明(1961-)，主要从事药物及中间体的合成。E-mail：ycm@zjut.edu.cn。